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治療永久性新生兒糖尿病來日可期?

2018-11-11 來源:菲糖新動(dòng)  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:成年起病型青少年糖尿病(MODY)是一種由β細(xì)胞功能障礙引起的異質(zhì)性單基因疾病,患者發(fā)病年齡普遍小于25歲,通常被視為非胰島素依賴型糖尿病。

 由KCNJ11突變導(dǎo)致的永久性新生兒糖尿病(PNDM)是一種臨床罕見的特殊類型糖尿病,常被誤診為1型糖尿病而給予胰島素治療。早在2006年就有大型隊(duì)列研究揭示,近9成KCNJ11突變所致的PNDM患者服用大劑量磺脲類藥物后,可短期維持良好血糖控制且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。遺憾的是,隨后的十幾年間,一直沒有證據(jù)對(duì)磺脲在此類人群中的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行驗(yàn)證。為彌補(bǔ)這一“空缺”,近期,一項(xiàng)大型國際隊(duì)列研究對(duì)服用大劑量磺脲治療KCNJ11突變所致“小PNDM患者”(中位年齡4.8歲)的長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了揭秘,該研究涉及歐洲五國,中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10.2年,為糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療的攻關(guān)之路添上了濃墨重彩的一筆。

 
成年起病型青少年糖尿?。∕ODY)是一種由β細(xì)胞功能障礙引起的異質(zhì)性單基因疾病,患者發(fā)病年齡普遍小于25歲,通常被視為非胰島素依賴型糖尿病。截至目前,陸續(xù)已有14種MODY相關(guān)基因被檢測(cè)出來,根據(jù)所涉及基因和臨床表型的不同,MODY相應(yīng)被分為14種亞型,不同亞型會(huì)影響治療方案的選擇。例如,由HNF1α和HNF4α突變所致的MODY對(duì)磺脲類尤為敏感,對(duì)于此類患者,磺脲類藥物是最為有效的治療策略,其降糖療效優(yōu)于胰島素方案1,2。對(duì)于最初被誤診為1型糖尿病,而后經(jīng)由分子診斷被重新歸類為MODY的患者,推薦由既往胰島素方案轉(zhuǎn)為磺脲類治療2。
 
KCNJ11基因位于染色體11p15.1,編碼人ATP敏感性鉀通道(KATP)中的Kir6.20亞基,KCNJ11突變不僅與MODY13有關(guān),還可通過激活胰腺KATP誘發(fā)PNDM1,3?;请孱愃幬锟膳cKATP通道中的磺酰脲類受體1(SUR1)結(jié)合,導(dǎo)致通道關(guān)閉,繼而促進(jìn)胰島素分泌,其在PNDM治療中的運(yùn)用是糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療的最佳示例。早在2006年,就有大型研究表明,服用大劑量磺脲類藥物可使90%因KCNJ11基因突變導(dǎo)致的PNDM患者在短期內(nèi)(1年)實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制,無需注射胰島素。后續(xù)十幾年間,磺脲類藥物在此類人群中的短期應(yīng)用價(jià)值得到了諸多研究的反復(fù)驗(yàn)證,但其長(zhǎng)期療效與安全性的證據(jù)一直“虛位以待”——Pubmed檢索結(jié)果顯示,2004年4月1日~2017年9月30日期間,全球范圍內(nèi)最佳的一則相關(guān)證據(jù)是一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間5.7年、涉及11例KCNJ11突變所致PNDM患者的單中心研究,結(jié)果顯示患者服用磺脲類藥物后血糖水平在隨訪期間得到良好維持。在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,研究人員指出目前針對(duì)磺脲類藥物用于KCNJ11突變所致PNDM的治療,至少尚有以下三大問題亟需進(jìn)一步探討3:
 
近期,一項(xiàng)涉及英國、意大利、挪威、法國、波蘭的多中心國際隊(duì)列研究系統(tǒng)性評(píng)估了上述三個(gè)問題。該研究納入了81例KCNJ11突變所致的PNDM患者,受試者確診為糖尿病的年齡均<6個(gè)月(中位年齡8.0周),并于2006年11月30日前停用既往胰島素方案轉(zhuǎn)用磺脲類,轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療時(shí)的年齡介于0.2~34.5歲(中位年齡4.8歲)。研究中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10.2年,主要終點(diǎn)為磺脲類藥物失效*和代謝控制(尤其是HbA1c和磺脲類藥物劑量),其它終點(diǎn)為嚴(yán)重低血糖、不良反應(yīng)、糖尿病并發(fā)癥發(fā)生情況,受試者成長(zhǎng)情況以及磺脲類治療對(duì)CNS的影響。該研究多維度起底了磺脲類藥物用于KCNJ11突變所致的PNDM治療的長(zhǎng)期療效、安全性,是全球首個(gè)長(zhǎng)期、大樣本量研究3。
 
*磺脲類藥物失效:定義為患者重新永久性加用胰島素治療。
 
磺脲類治療KCNJ11突變所致PNDM,可長(zhǎng)期改善患者血糖水平
 
在長(zhǎng)達(dá)10多年的隨訪期間,93%的受試者轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療后能維持良好血糖控制,無需加用常規(guī)胰島素治療。究其原因,可能是KCNJ11突變所致PNDM患者的β細(xì)胞缺陷相對(duì)穩(wěn)定、高劑量磺脲增加對(duì)旁路途徑刺激的反應(yīng)并且不會(huì)直接刺激胰島素分泌。與此同時(shí),研究人員指出,如下幾種原因或可解釋為何仍有7%的患者需要在磺脲的基礎(chǔ)上加用胰島素治療:其一,所納入的受試者接受胰島素治療的中位年齡為15歲,因此處于青春期的患者數(shù)量較多,這部分糖尿病患者胰島素抵抗增加且治療依從性未達(dá)最佳。其中,有2例對(duì)磺脲類治療依從性差的患者加用胰島素后血糖控制仍不理想;其二,加用胰島素治療的患者同時(shí)服用的磺脲類藥物劑量是適中的(中位劑量為0.27mg/kg/天),不排除進(jìn)一步增加磺脲劑量會(huì)繼續(xù)維持血糖控制的可能;其三,綜合來看,對(duì)于這部分患者來說,磺脲類藥物以外的因素已不能在KATP通道水平上發(fā)揮作用,因此需要加用胰島素治療。
 
KCNJ11突變所致PNDM患者轉(zhuǎn)為磺脲類治療后至重新應(yīng)用胰島素的Kaplan-Meier生存分析
 
對(duì)于KCNJ11突變所致的PNDM患者而言,磺脲類藥物能長(zhǎng)期控制血糖。受試者基線中位HbA1c水平為8.1%;治療1年后,中位HbA1c降至5.9%(vs.基線,P<0.0001);經(jīng)中位時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年以上的隨訪后,患者血糖水平仍維持良好控制,中位HbA1c為6.4%(vs.治療1年后,P<0.0001)。與此同時(shí),研究期間,磺脲類藥物服用劑量呈下降趨勢(shì),具體表現(xiàn)為由第一年的中位0.30(0.14-0.53)mg/kg/天降至近期隨訪時(shí)的中位0.23(0.12-0.41)mg/kg/天(P=0.03)。
 
受試者僅接受磺脲類治療的HbA1c和用藥劑量的縱向數(shù)據(jù)
 
磺脲類治療的低血糖風(fēng)險(xiǎn)受基因多態(tài)性影響,應(yīng)用于KCNJ11突變所致PNDM時(shí)低血糖發(fā)生率低
 
2014年發(fā)布的一項(xiàng)研究分析了CYP2C9、KCNJ11和ABCC8基因多態(tài)性對(duì)磺脲類藥物低血糖風(fēng)險(xiǎn)的影響,結(jié)果顯示,相比CYP2C9,編碼SUR1的KCNJ11和ABCC8基因亞型與低血糖風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性(KCNJ11rs5215,P=0.574;KCNJ11rs5219,P=0.574;ABCC8rs757110,P=0.622)4。本研究發(fā)現(xiàn),磺脲類藥物治療KCNJ11突變所致PNDM時(shí),所用的藥物劑量是用于T2DM治療時(shí)的4~10倍,然而在多達(dá)809次的隨訪中,并未出現(xiàn)導(dǎo)致癲癇發(fā)作或意識(shí)喪失的低血糖報(bào)道,也未觀察到嚴(yán)重低血糖的發(fā)生,這個(gè)結(jié)果無疑是非常讓人欣慰的。

磺脲類對(duì)PNDM患者CNS的影響有待進(jìn)一步探究
 
共38例(47%)的受試者在轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療前即表現(xiàn)出CNS癥狀。轉(zhuǎn)用磺脲類治療的初期,其中18例患者的CNS癥狀得到不同程度的改善,尤其是肌緊張(4例)、注意力缺乏多動(dòng)癥(5例)、粗肌動(dòng)技能異常(3例)、癲癇(3例)、肌無力(3例)、學(xué)習(xí)障礙(2例)、語言障礙(1例)和抽搐癥(1例)。但這種改善作用并不完全并且隨后即進(jìn)入“平臺(tái)期”。最近一次隨訪顯示,81例受試者中有52例(64%)存在CNS癥狀,其中15例的CNS癥狀為轉(zhuǎn)為磺脲類藥物治療后才出現(xiàn),研究人員解釋,導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因可能與“部分受試者年齡太小首次診斷時(shí)未能觀察到細(xì)微CNS特征,而最近一次隨訪中臨床醫(yī)生對(duì)細(xì)微CNS癥狀的檢測(cè)意識(shí)明顯增強(qiáng)”有關(guān)。
 
綜合來看,磺脲類藥物治療KCNJ11突變所致PNDM時(shí),長(zhǎng)期療效與安全性數(shù)據(jù)可喜,未來或可對(duì)年齡<6個(gè)月的新生兒進(jìn)行早期快速基因檢測(cè),幫助KCNJ11突變所致的PNDM患者迅速轉(zhuǎn)為磺脲類治療。與此同時(shí),鑒于MODY13與KCNJ11突變相關(guān),這一研究結(jié)果也提示我們,磺脲類藥物或許還可用于MODY13的長(zhǎng)期治療。必須要說明的是,磺脲類用于新生兒治療的適應(yīng)癥尚未在中國獲批,期待未來會(huì)有更多高質(zhì)量循證證據(jù)進(jìn)一步探究此類藥物在新生兒中應(yīng)用的長(zhǎng)期療效與安全性,以進(jìn)一步擴(kuò)大其適應(yīng)癥。
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