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DPP-4抑制劑的降糖外腎臟保護作用

摘要:DPP-4抑制劑因其降糖外的多重獲益而備受關(guān)注?!胺铺切聞印碧貏e邀請了上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科主任石勇銓教授來和大家聊一聊這一熱點話題。

近年來,DPP-4抑制劑因其降糖外的多重獲益而備受關(guān)注。“菲糖新動”特別邀請了上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科主任石勇銓教授來和大家聊一聊這一熱點話題。石勇銓教授從DPP-4抑制劑的實驗進展和臨床研究進展兩大方面討論了其獨立于降糖外對腎臟的保護作用,敬請大家一睹為快。

實驗證據(jù)

近年來,DPP-4抑制劑因其降糖外的多重獲益而備受關(guān)注。早在2011年,Mega等人[1]便發(fā)現(xiàn)低劑量DPP-4抑制劑可減輕2型糖尿病大鼠的腎小管間質(zhì)纖維化以及腎小動脈硬化;此后共有二十多篇研究報道了DPP-4抑制劑在糖尿病與非糖尿病動物模型中的腎臟保護作用。進一步的機制研究表明,DPP-4抑制劑可能通過酶活性依賴途徑與非酶活性依賴途徑對抗腎臟損傷[2]。

酶活性依賴途徑

1.抑制GLP-1降解

GLP-1能直接作用于GLP-1受體,通過cAMP通路降低終末期糖基化產(chǎn)物受體(RAGE)表達、活性氧族(ROS)產(chǎn)生[3]。研究中,阿格列汀顯著抑制了治療組小鼠的腎臟DPP-4活性,可能通過增加局部的GLP-1水平產(chǎn)生腎臟保護作用。

2.抑制基質(zhì)細胞衍生因子-1α(SDF-1α)降解

SDF-1α是DPP-4的眾多底物之一,是內(nèi)皮祖細胞的趨化因子,亦可通過與其受體CXCR4結(jié)合而激活下游信號通路,降低TGF-β誘導的Smad3磷酸化,最終抑制腎臟纖維化[4]。研究顯示,DPP-4抑制劑能改善GLP-1受體敲除的2型糖尿病小鼠腎小球硬化,同時顯著上調(diào)腎臟SDF-1α水平;而選擇性阻斷SDF-1受體則加重腎小球系膜區(qū)擴張和足細胞丟失[5]。

3.抑制其他底物降解

目前已知的DPP-4底物包括多種趨化因子、調(diào)節(jié)肽和神經(jīng)肽類,其中許多底物都具有血管活性。例如,腦鈉肽(BNP)具有促進尿鈉排泄、舒張血管的作用;而神經(jīng)肽Y(NPY)、酪酪肽(NPY)卻通過Y1受體促進血管收縮;P物質(zhì)具有血管擴張活性,但亦能增加人體交感神經(jīng)活動[6]。DPP-4抑制劑的腎臟保護效應是否與這些因子有關(guān)尚需進一步證實。

非酶活性依賴途徑

除了對底物進行降解,DPP-4亦通過獨立于其催化活性的機制參與腎臟纖維化的進程。研究發(fā)現(xiàn),利格列汀能減少人腎小管上皮細胞(HK2細胞)表面的膜結(jié)合型DPP-4與6-磷酸甘露糖/胰島素生長因子Ⅱ型受體(M6P/IGF-IIR)之間的交互作用,并且降低T1DM小鼠腎臟纖維連接蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達[7]。一項基于人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)的體外研究表明[8],可溶型DPP-4亦通過與細胞表面的M6P/IGF-IIR結(jié)合,增加ROS產(chǎn)生以及RAGE表達,并且該效應能被利格列汀消除。尚不清楚該作用是否與利格列汀的獨特結(jié)構(gòu)有關(guān),抑或是DPP-4抑制劑的類效應。

目前,僅有少數(shù)的臨床研究結(jié)果表明DPP4抑制劑對人類腎臟亦具有保護效應。在小型非對照試驗中,阿格列汀[9]、維格列汀[10]均降低了2型糖尿病患者的蛋白尿水平;一項納入85例患者的RCT研究[11]顯示,在降糖效果相似的情況下,西格列汀與其他口服降糖藥相比獲得了顯著的蛋白尿改善。利格列汀的四項III期臨床試驗匯集分析結(jié)果[12]顯示,其對于尿蛋白的改善顯著優(yōu)于安慰劑。

然而,三項大型心血管結(jié)局研究EXAMINE[13]、SAVOR-TIMI53[14]、和TECOS[15]中,DPP-4抑制劑治療對腎臟終點的影響均與安慰劑相似,僅SAVOR-TIMI53研究的附加終點顯示沙格列汀治療使更多患者獲得了尿蛋白的下降[14]。由于這些研究的設(shè)計與統(tǒng)計功效并不足以證實干預方式對腎臟結(jié)局的影響,因此就目前而言,尚不能肯定DPP-4抑制劑能否達到改善腎臟預后的硬終點。正在進行中的CARMELINA研究[16]也許能給我們明確的答案。如何填補基礎(chǔ)研究與臨床研究之間的差異,將DPP-4潛在的腎臟獲益轉(zhuǎn)化于臨床實踐,應當是未來研究的主題。

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