近年來,DPP-4抑制劑因其降糖外的多重獲益而備受關(guān)注。“菲糖新動”特別邀請了上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科主任石勇銓教授來和大家聊一聊這一熱點話題。石勇銓教授從DPP-4抑制劑的實驗進展和臨床研究進展兩大方面討論了其獨立于降糖外對腎臟的保護作用,敬請大家一睹為快。
實驗證據(jù)
近年來,DPP-4抑制劑因其降糖外的多重獲益而備受關(guān)注。早在2011年,Mega等人[1]便發(fā)現(xiàn)低劑量DPP-4抑制劑可減輕2型糖尿病大鼠的腎小管間質(zhì)纖維化以及腎小動脈硬化;此后共有二十多篇研究報道了DPP-4抑制劑在糖尿病與非糖尿病動物模型中的腎臟保護作用。進一步的機制研究表明,DPP-4抑制劑可能通過酶活性依賴途徑與非酶活性依賴途徑對抗腎臟損傷[2]。
酶活性依賴途徑
1.抑制GLP-1降解
GLP-1能直接作用于GLP-1受體,通過cAMP通路降低終末期糖基化產(chǎn)物受體(RAGE)表達、活性氧族(ROS)產(chǎn)生[3]。研究中,阿格列汀顯著抑制了治療組小鼠的腎臟DPP-4活性,可能通過增加局部的GLP-1水平產(chǎn)生腎臟保護作用。
2.抑制基質(zhì)細胞衍生因子-1α(SDF-1α)降解
SDF-1α是DPP-4的眾多底物之一,是內(nèi)皮祖細胞的趨化因子,亦可通過與其受體CXCR4結(jié)合而激活下游信號通路,降低TGF-β誘導的Smad3磷酸化,最終抑制腎臟纖維化[4]。研究顯示,DPP-4抑制劑能改善GLP-1受體敲除的2型糖尿病小鼠腎小球硬化,同時顯著上調(diào)腎臟SDF-1α水平;而選擇性阻斷SDF-1受體則加重腎小球系膜區(qū)擴張和足細胞丟失[5]。
3.抑制其他底物降解
目前已知的DPP-4底物包括多種趨化因子、調(diào)節(jié)肽和神經(jīng)肽類,其中許多底物都具有血管活性。例如,腦鈉肽(BNP)具有促進尿鈉排泄、舒張血管的作用;而神經(jīng)肽Y(NPY)、酪酪肽(NPY)卻通過Y1受體促進血管收縮;P物質(zhì)具有血管擴張活性,但亦能增加人體交感神經(jīng)活動[6]。DPP-4抑制劑的腎臟保護效應是否與這些因子有關(guān)尚需進一步證實。
非酶活性依賴途徑
除了對底物進行降解,DPP-4亦通過獨立于其催化活性的機制參與腎臟纖維化的進程。研究發(fā)現(xiàn),利格列汀能減少人腎小管上皮細胞(HK2細胞)表面的膜結(jié)合型DPP-4與6-磷酸甘露糖/胰島素生長因子Ⅱ型受體(M6P/IGF-IIR)之間的交互作用,并且降低T1DM小鼠腎臟纖維連接蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達[7]。一項基于人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)的體外研究表明[8],可溶型DPP-4亦通過與細胞表面的M6P/IGF-IIR結(jié)合,增加ROS產(chǎn)生以及RAGE表達,并且該效應能被利格列汀消除。尚不清楚該作用是否與利格列汀的獨特結(jié)構(gòu)有關(guān),抑或是DPP-4抑制劑的類效應。
目前,僅有少數(shù)的臨床研究結(jié)果表明DPP4抑制劑對人類腎臟亦具有保護效應。在小型非對照試驗中,阿格列汀[9]、維格列汀[10]均降低了2型糖尿病患者的蛋白尿水平;一項納入85例患者的RCT研究[11]顯示,在降糖效果相似的情況下,西格列汀與其他口服降糖藥相比獲得了顯著的蛋白尿改善。利格列汀的四項III期臨床試驗匯集分析結(jié)果[12]顯示,其對于尿蛋白的改善顯著優(yōu)于安慰劑。
然而,三項大型心血管結(jié)局研究EXAMINE[13]、SAVOR-TIMI53[14]、和TECOS[15]中,DPP-4抑制劑治療對腎臟終點的影響均與安慰劑相似,僅SAVOR-TIMI53研究的附加終點顯示沙格列汀治療使更多患者獲得了尿蛋白的下降[14]。由于這些研究的設(shè)計與統(tǒng)計功效并不足以證實干預方式對腎臟結(jié)局的影響,因此就目前而言,尚不能肯定DPP-4抑制劑能否達到改善腎臟預后的硬終點。正在進行中的CARMELINA研究[16]也許能給我們明確的答案。如何填補基礎(chǔ)研究與臨床研究之間的差異,將DPP-4潛在的腎臟獲益轉(zhuǎn)化于臨床實踐,應當是未來研究的主題。
FARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。
健客價: ¥170用于2型糖尿病。 單藥治療:可作為單藥治療,在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。 聯(lián)合治療:當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用,在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制。 重要的使用限制:由于對于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定,故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。
健客價: ¥46單藥治療 本品配合飲食控制和運動,用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 與二甲雙胍聯(lián)用 當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用,在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg,每日一次。本品可與或不與食物同服。 腎功能不全的患者 輕度腎功能不全患者(肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min,相應的
健客價: ¥94本品適用于治療2型糖尿?。寒旓嬍澈瓦\動不能有效控制血糖時,本品可做為單藥治療,或者當二甲雙胍作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時,本品可與二甲雙胍聯(lián)合使用。
健客價: ¥561.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病,特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生; 3.本品也可與磺脲類口服降糖藥合用,具協(xié)同作用。
健客價: ¥32用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥2.4阿司匹林對血小板聚集的抑制作用,因此阿司匹林腸溶片適應癥如下:降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風險預防心肌梗死復發(fā)中風的二級預防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風險降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風險動脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后,如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA),冠狀動脈旁路術(shù)(CABG),頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù),動靜脈分流術(shù)預防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者(冠心病家族史、
健客價: ¥17.5配合飲食控制,用于:1. 2型糖尿病。2. 降低糖耐量低減者的餐后血糖。
健客價: ¥36益氣養(yǎng)陰,活血化瘀,通經(jīng)活絡。用于氣陰不足,瘀血阻絡所致消渴,多飲、多食、多尿、消瘦、乏力,以及Ⅱ型糖尿病見上述證候者。
健客價: ¥121.微血管病的治療 糖尿病性微血管病變:視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥(基一威二氏綜合癥)。 非糖尿病性微血管病變:突發(fā)性或長期使用香豆素衍生物細胞抑制劑、口服避孕藥或其它藥物促發(fā)的微血管病變。 與慢性器質(zhì)性疾?。ㄖT如高血壓、動脈硬化和肝硬變)相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2.靜脈曲張綜合癥的治療 原發(fā)性靜脈曲張:疼痛、腿痛、肌肉痛性痙攣、感覺異常,手足發(fā)紺,紫癜性皮炎。 靜脈曲張狀態(tài):慢性靜脈功能
健客價: ¥18配合飲食控制治療Ⅱ型糖尿病。
健客價: ¥58清熱生津,益氣養(yǎng)陰。用于糖尿病。
健客價: ¥14.5用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥11養(yǎng)陰益氣,清熱活血。用于糖尿病。
健客價: ¥131.微血管病的治療 糖尿病性微血管病變——視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥(基一威二氏綜合癥)。 非糖尿病性微血管病變——突發(fā)性或長期使用香豆素衍生物細胞抑制劑、口服避孕藥或其它藥物促發(fā)的微血管病變。 與慢性器質(zhì)性疾?。ㄖT如高血壓、動脈硬化和肝硬變)相關(guān)的微循環(huán)障礙。 2.靜脈曲張綜合癥的治療 原發(fā)性靜脈曲張——疼痛、腿痛、肌肉痛性痙攣、感覺異常,手足發(fā)紺,紫癜性皮炎。 靜脈曲張狀態(tài)——慢性
健客價: ¥20ARXIGA是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。
健客價: ¥388益氣養(yǎng)陰,滋脾補腎。主治消渴癥,用于Ⅱ型糖尿病。
健客價: ¥26益氣養(yǎng)陰,清熱生津。用于氣陰兩虛,肺胃有熱之消渴癥。
健客價: ¥19.91. 異煙肼與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合,適用于各型結(jié)核病的治療,包括結(jié)核性腦膜炎以及其他分枝桿菌感染。 2. 異煙肼單用適用于各型結(jié)核病的預防: (1) 新近確診為結(jié)核病患者的家庭成員或密切接觸者。 (2) 結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗(PPD)強陽性同時胸部X射線檢查符合非進行性結(jié)核病,痰菌陰性,過去未接受過正規(guī)抗結(jié)核治療者。 (3) 正在接受免疫抑制劑或長期激素治療的患者,某些血液病或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)
健客價: ¥30生津止渴,甘平養(yǎng)胃,澀斂固陰。用于多飲,多尿,多食,消瘦,體倦無力,尿糖及血糖升高之消渴癥;輕度及中度成年型糖尿病。
健客價: ¥17用于單純飲食控制不滿意的Ⅱ型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥5.9用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥6用于單純飲食控制不滿意的II型糖尿病病人,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥者,用本藥不但有降 血糖作用,還可能有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類、小腸糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。亦可用于胰島素治 療的患者,以減少胰島素用量。
健客價: ¥6(1)異煙肼與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合,適用于各型結(jié)核病的治療,包括結(jié)核性腦膜炎以及其他分枝桿菌感染。 (2)異煙肼單用適用于各型結(jié)核病的預防: ①新近確診為結(jié)核病患者的家庭成員或密切接觸者; ②結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗(PPD)強陽性同時胸部X射線檢查符合非進行性結(jié)核病,痰菌陰性,過去未接受過正規(guī)抗結(jié)核治療者; ③正在接受免疫抑制劑或長期激素治療的患者,某些血液病或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾?。ㄈ绨籽?/p> 健客價: ¥24