病理生理基礎對長期降糖達標的重要性有哪些？

2015-03-18 來源：健客網(wǎng)社區(qū) 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：什么原因導致現(xiàn)有治療的長期降糖效果不佳呢?2型糖尿病的病理生理基礎成為了人們關注和探索的熱點。為了長期穩(wěn)定控制血糖,人們在不斷優(yōu)化現(xiàn)有治療策略的同時,也一直在努力探索新的治療手段。

　　經歷了2008年的強化降糖之爭,美國糖尿病學會(ADA)和歐洲糖尿病研究學會(EASD)對2型糖尿病降糖目標達成共識,即以糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%為基本目標。無論采取何種降糖策略,長期穩(wěn)定降糖達標仍是2型糖尿病治療目標。但是,縱觀現(xiàn)有糖尿病治療藥物,單藥治療均難以長期降糖達標,聯(lián)合治療也需不斷調整方案。如何長期穩(wěn)定降糖達標成為了糖尿病治療領域的重要挑戰(zhàn)。

　　1.降糖達標——難

　　世界各國不同指南都推薦了2型糖尿病血糖控制目標(HbA1c為6.5%~7.0%),但臨床實際情況顯示,各國臨床達標率并不理想。在發(fā)達國家,約有2/3的2型糖尿病患者得不到有效管理。如歐洲2型糖尿病花費研究(CODE-2研究)顯示,歐洲患者群中僅31%達到HbA1c<6.5%的控制目標,而美國國家健康和營養(yǎng)調查Ⅲ(NHANESⅢ,1999-2000年)的數(shù)據(jù)也顯示,HbA1c<7%的患者比例僅為37%左右。我國現(xiàn)狀更不容樂觀,我國學者對11個城市共1000余例2型糖尿病患者的調查(CODIC-1研究)表明,75%的患者不能達到HbA1c<6.5%。

　　2.現(xiàn)有治療無法長期控制血糖

　　單藥治療

　　英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已顯示,使用二甲雙胍、磺脲類等傳統(tǒng)口服降糖藥物單藥治療,不能長期控制血糖達標。雖然增加劑量在短期內可增強單藥控制血糖的效果,但并不能阻止長期治療中血糖控制效果的減退。甚至使用胰島素也難以長期穩(wěn)定控制血糖。糖尿病終點進展試驗(ADOPT)結果也顯示,格列本脲或二甲雙胍單藥治療的5年治療失敗率分別超過30%和20%。

　　聯(lián)合治療

　　正是由于單藥持續(xù)降糖效果不佳,早期聯(lián)合治療成為了目前糖尿病治療的優(yōu)選策略,正如UKPDS研究所示,需接受聯(lián)合治療的患者比例在診斷糖尿病后3年達45%,診斷后9年則高達75%。但是,隨著患者病程延長,聯(lián)合治療似乎也難以逆轉長期降糖效果不佳的趨勢,仍需根據(jù)病情進展不斷調整方案。如我國2型糖尿病治療指南推薦,對于超重或肥胖的患者,經生活方式干預加二甲雙胍治療3個月后仍不能降糖達標時,可加用一種或多種口服降糖藥物,對于非超重患者,則可在調整生活方式基礎上直接使用一種或多種口服降糖藥。在以上聯(lián)合口服降糖藥治療仍不能達標時,加用胰島素。

　　那么,究竟是什么原因導致現(xiàn)有治療的長期降糖效果不佳呢?2型糖尿病的病理生理基礎成為了人們關注和探索的熱點。

　　3.逆轉糖尿病進展,保護β細胞是關鍵

　　2型糖尿病是一種進展性疾病,β細胞功能衰減和胰島素抵抗是其發(fā)病機制中的兩個關鍵環(huán)節(jié)。尤其對于平均體質指數(shù)(BMI)較低的東方人群,β細胞功能衰減似乎更重要。全美女性健康研究(SWAN)顯示,與非西班牙裔白人相比,華裔及日裔美國人的胰島素分泌指數(shù)顯著較低。日本的一項研究也顯示,無論是血糖正常者還是糖耐量受損(IGT)者,日本人的胰島素分泌量均低于白人。

　　多項研究已證實,β細胞功能的衰減在患者被診斷為2型糖尿病前就已經開始,在診斷后即使經過治療,仍會持續(xù)降低。如UKPDS研究所示,β細胞功能的進行性衰減從診斷前12年就已經開始(圖1),當患者被診斷為2型糖尿病時,其β細胞功能已喪失約50%。

　　由此可見,β細胞功能的進行性衰減成為了現(xiàn)有治療均無法長期穩(wěn)定控制血糖的關鍵因素,如何改善β細胞功能則成為了人們面對血糖無法長期控制這一挑戰(zhàn)的重要應對思路。但是,如前所述,現(xiàn)有的治療方式似乎都針對2型糖尿病的癥狀,并未直擊其病理生理基礎,通過改善β細胞功能來逆轉疾病進展。因此,人們一直在尋找新的可直擊β細胞功能衰減的療法。

　　4.GLP-1為改善β細胞功能帶來希望

　　作為重要的腸促胰素,胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的研究結果為通過延緩2型糖尿病進展,長期穩(wěn)定控制血糖帶來了希望。

　腸促胰素效應

　　早在1986年,諾克(Nauck)等的研究就提示了腸促胰素對2型糖尿病的重要影響,即“腸促胰素效應”——口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射。

　　對2型糖尿病患者的觀察也顯示,其“腸促胰素效應”明顯受損,β細胞對口服和靜注葡萄糖的反應敏感性均明顯降低。這提示,在正常人群中發(fā)揮著葡萄糖濃度依賴性降糖作用的腸促胰素,在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中也有著重要作用。

　　β細胞保護作用

　　近年來的多項研究證實了GLP-1對β細胞的生理性保護作用。

　　多項動物試驗及體外研究已提示,GLP-1可增強β細胞的增殖和分化,減少其凋亡,促進β細胞再生和修復,增加β細胞數(shù)量(圖2)。而β細胞再生對改善糖代謝有一系列潛在益處,包括恢復β細胞數(shù)量和質量,改善胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌,減少肝糖原生成等,最終逆轉糖尿病的進展。

　　餐后GLP-1分泌,一方面可以作用于β細胞,增強其反應性,增加葡萄糖濃度依賴性胰島素釋放,另外還可以作用于α細胞,減少餐后胰高血糖素分泌,作用于中樞激發(fā)飽食感,減少進食,從而減輕β細胞工作負荷,最終達到保護β細胞的作用。可以說,GLP-1是2型糖尿病病理生理機制的參與者,也是β細胞功能的直接保護者。

　　5.基于GLP-1的治療初顯優(yōu)勢

　　天然GLP-1易被體內的二肽基肽酶4(DDP-4)迅速降解,難以直接用于臨床。同時,研究證實,只要激活GLP-1受體通路,就可通過多種途徑改善β細胞功能。于是,研究者們開發(fā)出了GLP-1受體激動劑(包括GLP-1類似物)和DDP-4抑制劑用于臨床,利拉魯肽(liraglutide)就屬于新一代GLP-1類似物。

　　利拉魯肽與天然GLP-1的同源性高達97%,作用時間明顯延長,只需每日注射一次,就發(fā)揮天然GLP-1的作用。其對β細胞的保護作用不僅在體外試驗和動物試驗中得到證實,也在2型糖尿病患者中得到驗證,使將改善β細胞功能,逆轉疾病進展作為2型糖尿病治療目標成為可能。

　　總之,為了長期穩(wěn)定控制血糖,人們在不斷優(yōu)化現(xiàn)有治療策略的同時,也一直在努力探索新的治療手段?；贕LP-1的治療方式所顯示的β細胞保護作用,讓人們看到了從2型糖尿病病理生理基礎入手,逆轉疾病進展,長期降糖達標的希望。

（實習編輯：莫蕓嬋）