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復旦發(fā)現三陰性乳腺癌肺轉移突變

摘要:阻止hnRNPM基因轉錄產物正常剪接,可以減少突變型MORC2與CD44前mRNA的結合,并且逆轉突變型MORC2誘發(fā)的CD44剪接轉換和上皮→間質轉化,從而削弱突變型MORC2表達細胞的遷移、浸潤和肺轉移能力。

 三陰性乳腺癌是最致命的乳腺癌亞型,遠處轉移傾向高,治療選擇有限,但是其分子學基礎尚不明確。MORC家族CW型鋅指蛋白2(MORC2)是一種新發(fā)現的染色質重塑蛋白,其突變與若干神經系統(tǒng)疾病存在因果關系,其突變對三陰性乳腺癌的影響尚不明確。

 
2018年10月15日,美國癌癥研究學會《癌癥研究》將正式發(fā)表復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所乳腺癌研究所生物醫(yī)學研究院李大強、邵志敏等學者的研究報告,發(fā)現MORC2殘基第276位的甲硫氨酸→異亮氨酸突變(M276I)可以調節(jié)異質性細胞核核糖核蛋白M(hnRNPM)引起細胞表面黏附分子CD44蛋白剪接轉換,從而促進三陰性乳腺癌的遷移、浸潤和肺轉移。
 
該研究發(fā)現,MORC2突變型與其野生型相比,表達于三陰性乳腺癌細胞可以增加細胞遷移、浸潤和肺轉移,而不影響細胞增殖和原發(fā)腫瘤生長。M276I突變增強MORC2與hnRNPM(剪接體機制組成部分)結合,該相互作用促進hnRNPM引起CD44由上皮同種型(CD44v)剪接轉換為間質同種型(CD44s),最終導致上皮→間質轉化。
 
阻止hnRNPM基因轉錄產物正常剪接,可以減少突變型MORC2與CD44前mRNA的結合,并且逆轉突變型MORC2誘發(fā)的CD44剪接轉換和上皮→間質轉化,從而削弱突變型MORC2表達細胞的遷移、浸潤和肺轉移能力。
 
因此,該研究結果為M276I突變促進三陰性乳腺癌進展提供了首個功能證據,還建立了MORC2與RNA剪接之間的首個機制聯系,并且突顯了破譯獨特患者衍生突變以優(yōu)化該高度異質性疾病臨床結局的重要性。
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