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抑郁癥研究需借助人類遺傳學

摘要:研究人員根據(jù)丙咪嗪和異丙煙肼在動物身上的實驗結(jié)果,試圖開展新的抗抑郁藥物作用下嚙齒動物的行為分析。不出所料,在數(shù)據(jù)的幫助下,研究人員篩選出了與丙咪嗪和異丙煙肼作用方式相似的化合物。

  長達50年的藥物研究,還沒有使人們輕易擺脫抑郁癥的困擾。雖然藥物治療和心理治療能幫助一些抑郁癥患者緩解癥狀,但同時也有很多治療是無效的。在臨床研究中,一種常見的抗抑郁藥物只在不到一半的參與者中產(chǎn)生效果,而且只有28%的患者病情完全緩解。

  抑郁癥治療的失敗反映出人們對抑郁癥分子機制的不了解。而其他疾病,如孤獨癥和精神分裂癥治療所取得的進展,顯示了若要取得對疾患更深入的見解,最有希望的方法就是確定與疾病相關(guān)的特定的遺傳變異體。然而,若想在抑郁癥治療方面取得成功,還需要比其他疾病更多的具有統(tǒng)計學意義的人類DNA樣本。

  如今的抗抑郁藥物是起源于50余年前在人體實驗中偶然觀察到的兩種分子:丙咪嗪(抗精神病藥物)和異丙煙肼(治療結(jié)核病藥物)。雖然抑郁癥不是這兩種藥物的預期目的,但二者都具有緩解抑郁癥的功效。在這之后,科學家又研發(fā)了20多種抗抑郁藥物——藥效與前兩種藥物大致相同——表現(xiàn)為提高神經(jīng)遞質(zhì)含量(主要去除甲腎上腺素和血清素)來加強信號傳導。雖然新藥物相對來說毒性較低,但其有效性都不如上世紀50年代產(chǎn)生的第一代藥物。

  問題究竟出在哪里?研究人員根據(jù)丙咪嗪和異丙煙肼在動物身上的實驗結(jié)果,試圖開展新的抗抑郁藥物作用下嚙齒動物的行為分析。不出所料,在數(shù)據(jù)的幫助下,研究人員篩選出了與丙咪嗪和異丙煙肼作用方式相似的化合物。

  過去十年中,在對一些抗抑郁藥物療效的觀察中發(fā)現(xiàn),靜脈注射氯胺酮(可以阻斷某種神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體)能迅速緩解抑郁癥的癥狀,作用時間可達一周。雖然這種方法有助于新療法的產(chǎn)生,但不太可能對抑郁癥機制產(chǎn)生深入的分子學方面的認識。

  在大腦高度復雜的系統(tǒng)中,任何影響大腦回路和細胞類型的藥物都會發(fā)散巨大的變異作用。是什么導致了抑郁癥?起作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)又在哪里?50年過去了,我們?nèi)匀徊皇智宄溧菏侨绾文孓D(zhuǎn)抑郁癥癥狀的。

  抑郁癥研究的難點在于:要找到與疾病相應(yīng)的大腦特征是非常困難的。在患有阿爾茨海默氏癥患者大腦中觀察到的斑塊和纏結(jié),提供了有關(guān)淀粉狀蛋白β和τ蛋白的重要線索。抑郁癥與許多大腦疾病不同,缺乏鮮明的病理學依據(jù),甚至沒有發(fā)現(xiàn)諸如在精神分裂癥中出現(xiàn)的大腦皮質(zhì)變薄的病理現(xiàn)象。

  另外,動物研究也帶來了新的困惑,動物模型已經(jīng)由提供證據(jù)變成了對研究的干擾。在小鼠和大鼠實驗中,與藥物靶向相關(guān)的分子細胞學機制都與人類的相差甚遠。對人類來說,該機制是通過發(fā)揮對其思想、情感以及行為的認知性控制而實現(xiàn)的,而嚙齒類動物大腦缺乏相關(guān)認知控制的關(guān)鍵區(qū)域——背外側(cè)前額葉皮層。

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