吉蘭-巴雷綜合征（GBS）是主要累及周圍神經(jīng)的自身免疫性疾病，感染等因素是主要誘發(fā)因素，尤其是病毒和細菌感染，通過分子模擬（molecularmimicry）機制引起周圍神經(jīng)髓鞘和軸索功能障礙或損傷致神經(jīng)功能障礙，部分患者合并輕微中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

　　1859年，Landry報告“上升性癱瘓”，最早描述吉蘭-巴雷綜合征的臨床表現(xiàn)。1916年，Guillain等發(fā)現(xiàn)腱反射消失和腦脊液蛋白-細胞分離的核心臨床特征，“吉蘭-巴雷綜合征”由此命名。100年間，吉蘭-巴雷綜合征的研究隨著對其臨床表現(xiàn)多樣性的認識，結合病理學、免疫學、電生理學和動物實驗研究，對其發(fā)病機制的認識日趨明朗。吉蘭-巴雷綜合征已經(jīng)成為一個疾病譜，在診斷技術、診斷標準和治療方面形成完整的體系。

　　本文擬從臨床表現(xiàn)、病理生理學和發(fā)病機制、診斷標準、治療與預后及吉蘭-巴雷綜合征與疫苗共5個方面按照年代順序回顧吉蘭-巴雷綜合征100年的研究進展。盡管從這5個方面回顧吉蘭-巴雷綜合征發(fā)展史有助于讀者了解疾病的主要方面，但仍需注意各方面之間在年代上的聯(lián)系，從而全面了解吉蘭-巴雷綜合征100年的研究進展及其與臨床實踐發(fā)展之間的關系。

　　一、臨床表現(xiàn)的多樣性

　　吉蘭-巴雷綜合征典型表現(xiàn)為對稱性肢體無力和腱反射消失，可伴腦神經(jīng)受累、感覺障礙和自主神經(jīng)功能障礙。1916年，Guillain等在最初描述中明確提出，腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象和周圍神經(jīng)電生理學異常是吉蘭-巴雷綜合征的特點。1956年，F(xiàn)isher報告3例存在眼外肌麻痹、腱反射消失和共濟失調“三聯(lián)征”的患者，因其亦存在腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象，故認為是吉蘭-巴雷綜合征的變異型。此后，類似病例報道逐漸積累，且多數(shù)患者合并肢體無力，典型的“三聯(lián)征”稱為MillerFisher綜合征（MFS）。

　　自1951年Bickerstaff和Cloake報告1例腦干腦炎患者后，1957年Bickerstaff又報告8例患者，臨床表現(xiàn)為意識障礙或長束征，與MillerFisher綜合征和經(jīng)典的吉蘭-巴雷綜合征存在重疊，故命名“Bickerstaff腦干腦炎（BBE）”。1969年，Young等描述純自主神經(jīng)功能不全（purepan-dysautonomia），因其存在腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象且吉蘭-巴雷綜合征也有類似自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，故認為是吉蘭-巴雷綜合征的變異型。至此，吉蘭-巴雷綜合征疾病譜的典型表現(xiàn)已初步確立，它們之間的聯(lián)系是腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象，臨床受累部位的重疊表現(xiàn)已有所認識。

　　1986年，Ropper報告以頸部、咽喉部和上臂受累為主的頸咽臂型吉蘭-巴雷綜合征、以雙側下肢受累為主的吉蘭-巴雷綜合征和以眼瞼下垂不伴明顯眼球運動障礙的吉蘭-巴雷綜合征等局限受累型。

　　1991年，Ropper等在其著作中提出吉蘭-巴雷綜合征分類和診斷標準，即純運動型吉蘭-巴雷綜合征、純感覺型吉蘭-巴雷綜合征、MillerFisher綜合征、吉蘭-巴雷綜合征局限受累型（包括咽頸臂型、截癱型和純自主神經(jīng)功能不全）。

　　1993年，Jackson等報告腱反射亢進或正常的吉蘭-巴雷綜合征，挑戰(zhàn)經(jīng)典的吉蘭-巴雷綜合征的核心臨床特征——腱反射消失。1994年，Ropper又描述雙側面神經(jīng)麻痹或外展神經(jīng)麻痹伴肢端感覺障礙的吉蘭-巴雷綜合征以及MillerFisher綜合征與頸咽臂型吉蘭-巴雷綜合征的重疊類型，雙側對稱是其重要特點。Yuki于1996年和Koga等于2002年分別報告，急性眼外肌麻痹和急性咽喉肌麻痹是吉蘭-巴雷綜合征的局限受累型。

　　2000年，Susuki等首次描述雙側不對稱的吉蘭-巴雷綜合征，此后，有多篇文獻報道雙側不對稱的吉蘭?巴雷綜合征，與當時吉蘭-巴雷綜合征診斷標準中雙側對稱的要求不同，給診斷提出挑戰(zhàn)，但腦脊液和電生理學檢查以及隨訪最終確定其屬于吉蘭-巴雷綜合征疾病譜。

　　2002和2006年，急性小纖維神經(jīng)病被認為是吉蘭-巴雷綜合征的一種類型。吉蘭-巴雷綜合征局限受累型和之前已經(jīng)認識到不同部位受累的重疊型均提示該病累及單一或多組腦神經(jīng)和（或）脊神經(jīng)是同一作用機制所致，神經(jīng)根和周圍神經(jīng)的選擇性受累是臨床表現(xiàn)不同和重疊的基礎。

　　2003年，Odaka等報告62例Bickerstaff腦干腦炎患者，其與MillerFisher綜合征在臨床表現(xiàn)、腦脊液、電生理學和抗神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1b抗體方面具有較高的重疊性。在2007年頸咽臂型吉蘭-巴雷綜合征的大宗病例報道中，抗GT1a和GQ1b抗體進一步將頸咽臂型吉蘭-巴雷綜合征、MillerFisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎聯(lián)系在一起。2008年的Bickerstaff腦干腦炎大宗病例報道證實其與MillerFisher綜合征之間存在重疊。

　　同年，Kaida等闡述抗GD1b抗體與感覺性共濟失調型吉蘭-巴雷綜合征之間的關系，即由于抗GD1b抗體損傷后根神經(jīng)節(jié)所致。2011年，Ito等明確感覺性共濟失調型吉蘭-巴雷綜合征（感覺性共濟失調伴吉蘭-巴雷綜合征的其他受累）與急性感覺性共濟失調性神經(jīng)?。▋H有感覺性共濟失調而無吉蘭-巴雷綜合征的其他受累）為同一疾病譜。2012和2014年，Uncini和Yuki基于臨床表現(xiàn)的重疊和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，對急性感覺性周圍神經(jīng)病進行分類。

　　此期間，Shahrizaila和Yuki以及Wakerley和Yuki進一步對抗GQ1b抗體疾病譜（包括MillerFisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎）和頸咽臂型吉蘭-巴雷綜合征疾病譜進行總結。2013年，Koike等總結免疫介導的小纖維神經(jīng)病和小纖維受累的吉蘭-巴雷綜合征疾病譜及其發(fā)病機制。2014年，vandenBerg等報告截癱型吉蘭-巴雷綜合征的大宗病例。上述文獻報道證實吉蘭-巴雷綜合征局限受累型和重疊型的存在，并對其病理生理學機制做出闡釋。

　　1978年，Oh報告病程高峰期在4-8周的亞急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，發(fā)現(xiàn)與慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）相比，激素治療效果和預后更佳，與慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病診斷標準要求疾病持續(xù)進展6個月以上不同。直至1991年，慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病診斷標準修訂為持續(xù)進展2個月以上。

　　同年，Kleyweg和vanderMeché報告靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PE）療法治療吉蘭-巴雷綜合征有效后部分患者短時間內再次加重的現(xiàn)象，命名為“治療相關波動（TRF）”。自1987年McCombe等首次報告部分慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病患者以吉蘭-巴雷綜合征樣表現(xiàn)發(fā)病后，2002年Mori等首次單獨報道以吉蘭-巴雷綜合征樣表現(xiàn)發(fā)病的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病的臨床特征。

　　此時臨床醫(yī)師即要面臨對急性炎癥性神經(jīng)病治療改善后再次加重時診斷的挑戰(zhàn)，是治療相關波動，還是以吉蘭-巴雷綜合征樣表現(xiàn)發(fā)病的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病或吉蘭-巴雷綜合征復發(fā)？2005-2010年，Ruts等和Kuitwaard等的系列臨床研究證實發(fā)病28周內達高峰期和單相病程是吉蘭-巴雷綜合征的核心診斷標準，并明確其與治療相關波動、以吉蘭-巴雷綜合征樣表現(xiàn)發(fā)病的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病和吉蘭-巴雷綜合征復發(fā)的鑒別診斷要點。

　　二、病理生理學和發(fā)病機制

　　吉蘭-巴雷綜合征病因最早認為是特發(fā)性，但因感染是其最常見誘因，早期稱為感染后神經(jīng)炎。1949年，Haymaker和Kernohan描述神經(jīng)根水腫是吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病早期的主要病理學特點，發(fā)病后8天可見髓鞘和軸索損傷及淋巴細胞浸潤，發(fā)病后11天可見大量巨噬細胞，并可見施萬細胞增殖。1955年，Waksman和Adams采用周圍神經(jīng)組織致敏動物制備實驗性自身免疫性神經(jīng)炎（EAN）模型。

　　此后，相繼采用周圍神經(jīng)蛋白成分制備實驗性自身免疫性神經(jīng)炎模型，自此自身免疫機制開始受到重視。1969年，Asbury等總結炎癥性脫髓鞘改變是吉蘭-巴雷綜合征的主要病理學特點，且早期即可見單個核細胞浸潤。1979年，Saida等采用周圍神經(jīng)上的糖脂成分制備實驗性自身免疫性神經(jīng)炎模型，開始以周圍神經(jīng)脂多糖成分作為自身抗原的研究。

　　1981年，Prineas總結吉蘭-巴雷綜合征主要病理學特點為神經(jīng)根和周圍神經(jīng)髓鞘斑片樣損害，巨噬細胞是脫髓鞘的主要效應細胞；Sumner總結脫髓鞘導致的病理生理改變，用以解釋吉蘭-巴雷綜合征的臨床表現(xiàn)。1982年，Rhodes和Tattersfield首次報告空腸彎曲菌（Cj）感染致吉蘭-巴雷綜合征，開啟了對吉蘭?巴雷綜合征病理生理學和發(fā)病機制認識的新領域。1986年，F(xiàn)easby等報告軸索型吉蘭-巴雷綜合征。1991年，美國學者注意到發(fā)生于中國北方的感染后急性癱瘓性疾病，并采用“中國癱瘓綜合征”的命名。該病是否與脊髓灰質炎和吉蘭-巴雷綜合征不同？1991-1996年，美國學者McKhann、Cornblath、Griffin和Asbury等與國內學者李春巖等合作在中國吉蘭-巴雷綜合征患者中進行一系列研究，闡明以軸索受累為主的患者病理學、電生理學及其與空腸彎曲菌感染和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體之間的關系。此期間，中美學者進行積極討論，國內學者郭玉璞、湯曉芙、張振馨、吳滬生和袁錦楣分別根據(jù)自身所進行的研究從病理學、流行病學、電生理學和免疫學方面證明“中國癱瘓綜合征”并非中國所特有，而是與吉蘭-巴雷綜合征無本質區(qū)別，只是中國患者軸索受累比例和空腸彎曲菌感染比例高于西方患者。

　　基于此，1996年Griffin等提出吉蘭?巴雷綜合征的病理學分型和病理學意義上的疾病譜概念，包括急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（AIDP）、急性運動軸索性神經(jīng)病（AMAN）、急性運動感覺軸索性神經(jīng)?。ˋMSAN）和MillerFisher綜合征，脫髓鞘型和軸索型成為吉蘭-巴雷綜合征的兩個主要亞型。

　　1988年，Ilyas等在吉蘭-巴雷綜合征患者血清中檢出抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體。1990年，Yuki等報告急性運動軸索性神經(jīng)病與空腸彎曲菌感染和抗GM1抗體的關系，首次將空腸彎曲菌感染與抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體聯(lián)系在一起。1992年，Chiba等首次報告抗GQ1b抗體與MillerFisher綜合征的關系。

　　1994年，Mizoguchi等對頸咽臂型吉蘭-巴雷綜合征與抗GT1a抗體的關系進行首次描述。1994年，Yuki等首次報告MillerFisher綜合征與空腸彎曲菌感染和抗GQ1b抗體的關系，以及空腸彎曲菌上的脂多糖成分與周圍神經(jīng)的糖脂成分結構相似，提示吉蘭-巴雷綜合征通過分子模擬機制啟動自身免疫反應。1996年，Yuki報告MillerFisher綜合征的不完全受累型——急性眼外肌麻痹，并在血清中檢出抗GQ1b抗體。

　　同年，Kusunoki等以GD1b為抗原致敏兔制備感覺性神經(jīng)病動物模型。2001年，Yuki等以GM1為抗原致敏兔制備軸索型吉蘭-巴雷綜合征動物模型。2002年，相繼有學者報告頸咽臂型吉蘭-巴雷綜合征及其不完全受累型——急性咽喉肌麻痹，且證實與抗GT1a抗體和空腸彎曲菌感染有關。同年，Gong等報告神經(jīng)節(jié)苷脂在周圍神經(jīng)的完整定位，以解釋吉蘭-巴雷綜合征不同部位受累與抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體間的關系。

　　2004年，Yuki等以空腸彎曲菌中提取的脂多糖為抗原致敏兔制備吉蘭-巴雷綜合征動物模型，證實空腸彎曲菌通過誘導產生抗GM1抗體而致病。此期間，空腸彎曲菌不同血清型和不同抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與吉蘭-巴雷綜合征不同臨床受累部位之間關系的研究相繼報告。至此，空腸彎曲菌通過分子模擬機制產生抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體且不同抗體結合不同周圍神經(jīng)部位導致臨床受累部位差異的機制已經(jīng)闡明。2004年，Godschalk等首次報告空腸彎曲菌上的脂多糖合成酶基因決定抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體類型。

　　2005和2006年，Koga等和Kimoto等進一步證實，空腸彎曲菌上的脂多糖合成酶基因通過影響脂多糖合成導致不同血清型空腸彎曲菌抗原結構差異是決定吉蘭-巴雷綜合征臨床受累部位的關鍵。

　　一些抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（如抗GM1和GD1a抗體等）與軸索型吉蘭-巴雷綜合征的聯(lián)系較為密切，抗體滴度隨病情改善而下降，而且，這些抗體可以結合軸膜Ranvier區(qū)的神經(jīng)節(jié)苷脂而影響附近的鈉離子通道，從而導致可逆性傳導阻滯，并通過激活補體而產生膜攻擊復合物（MAC），最終導致級聯(lián)反應而損傷軸索。30余年前，軸索變性被認為是繼發(fā)于脫髓鞘和神經(jīng)水腫的“旁觀者效應”所致，然而一系列關于軸索型吉蘭-巴雷綜合征病理學研究和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體在動物離體神經(jīng)組織的軸膜Ranvier區(qū)及其附近作用的電生理學和病理學研究改變了這一觀點，軸索型吉蘭-巴雷綜合征不再局限于軸索變性，短暫性軸索功能障礙得到認識。

　　2013年，Uncini等提出“神經(jīng)結-神經(jīng)結旁?。╪odo-paranodopathy）”的概念，使可逆性傳導阻滯至軸索變性的軸索病變形成一個疾病譜。一些抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與吉蘭-巴雷綜合征局限受累型相關，如抗GQ1b抗體與MillerFisher綜合征相關、抗GT1a抗體與咽頸臂型吉蘭-巴雷綜合征相關、抗GD1b抗體與感覺性共濟失調型吉蘭-巴雷綜合征相關，這些抗體亦可通過補體介導而致傳導阻滯。相對于軸索型吉蘭-巴雷綜合征，急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病的發(fā)病機制尚不清楚，抗髓鞘蛋白抗體和抗糖脂抗體介導的巨噬細胞吞噬和損害是其主要發(fā)病機制。

　　東西方急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病和軸索型吉蘭-巴雷綜合征的比例不同，相關抗體比例亦不同。目前已有的隨機對照臨床試驗均納入歐美國家的吉蘭-巴雷綜合征患者，東西方吉蘭-巴雷綜合征的差異是否導致療效差異尚不明確。

　　三、診斷標準

　　20世紀60年代，Osler和Sidell以及McFarland和Heller開始考慮制定吉蘭-巴雷綜合征診斷標準。1976年，美國發(fā)生接種流感疫苗后吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率顯著升高事件，此后，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）組織相關學者制定首個國際公認的吉蘭-巴雷綜合征診斷標準（于1978年發(fā)表，并于1981和1990年補充完善）。

　　該診斷標準將急性或亞急性肢體無力和腱反射消失作為核心臨床特征，還包括單相病程、相對雙側對稱等7個臨床特征支持診斷，并指出腦脊液蛋白-細胞分離和典型電生理學表現(xiàn)高度支持診斷，還提出懷疑診斷的臨床和實驗室特征以及排除診斷的特征，為后來的吉蘭-巴雷綜合征診斷標準打下框架。

　　Asbury在對該診斷標準的解讀中提到“變異型”，認為此種表現(xiàn)是經(jīng)典的吉蘭?巴雷綜合征中偶見的臨床特征，具有1個變異型表現(xiàn)不能排除而是懷疑診斷，具有2個變異型表現(xiàn)高度提示吉蘭-巴雷綜合征的可能性較小。Ropper在描述吉蘭?巴雷綜合征變異型表現(xiàn)時曾使用“variant”的表述，此后，采用這一表述的病例報道通常指不同于經(jīng)典的吉蘭-巴雷綜合征的臨床表現(xiàn)，而非Asbury使用的“變異型”術語。

　　1990-2000年，隨著軸索型吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)現(xiàn)和“吉蘭?巴雷綜合征疾病譜”概念的提出，其診斷標準需考慮不同臨床受累特征。2001年，荷蘭神經(jīng)肌肉病研究支持中心首次將MillerFisher綜合征作為吉蘭-巴雷綜合征臨床亞型之一，并提出吉蘭-巴雷綜合征的基本診斷標準及在此基礎上的MillerFisher綜合征和延髓型吉蘭-巴雷綜合征的診斷標準，亦提出軸索型和脫髓鞘型吉蘭-巴雷綜合征兩個亞型的診斷標準。該診斷標準包括亞急性軟癱、較強的雙側對稱性、腱反射減低或消失、排除其他周圍神經(jīng)病，不能完全具備上述4項條件時，腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象和電生理學證據(jù)可支持診斷。

　　此后，文獻中“變異型”的表述逐漸被“吉蘭-巴雷綜合征亞型”或“吉蘭-巴雷綜合征局限受累型”取代，但仍有“吉蘭-巴雷綜合征變異型”的報道。2011年，Brighton國際疫苗安全性監(jiān)測聯(lián)合會吉蘭-巴雷綜合征工作組將雙側肢體無力、腱反射減低或消失、單相病程（發(fā)病后12小時至28天達高峰期）和排除其他引起肌無力的疾病作為吉蘭-巴雷綜合征定義的臨床核心特征，腦脊液蛋白-細胞分離和電生理學均符合吉蘭-巴雷綜合征為確診（definite）；具備腦脊液蛋白-細胞分離和電生理學符合吉蘭-巴雷綜合征中一項為很可能（probable）；僅具備核心臨床特征為可能（possible）。將雙側眼外肌麻痹、雙側腱反射減低或消失、共濟失調、無肢體無力、無意識障礙或錐體束征、單相病程和排除其他疾病作為MillerFisher綜合征的核心臨床特征，腦脊液蛋白-細胞分離和神經(jīng)傳導速度正?；騼H累及感覺神經(jīng)均具備為確診；具備腦脊液蛋白-細胞分離和神經(jīng)傳導速度正?；騼H累及感覺神經(jīng)中一項為很可能；僅具備核心臨床特征為可能。

　　然而，這兩項診斷標準僅列出吉蘭-巴雷綜合征和MillerFisher綜合征的典型臨床表現(xiàn)，因此無法診斷臨床表現(xiàn)不典型、不完全受累但又有證據(jù)支持（腦脊液蛋白-細胞分離、特定抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性或電生理學證據(jù)）的吉蘭-巴雷綜合征疾病譜。

　　2014年制定的新分類及其診斷標準解決了上述問題，將吉蘭-巴雷綜合征、MillerFisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎作為一個疾病譜，并根據(jù)臨床受累部位進行分類，提出相應的診斷標準。該診斷標準沿用核心臨床特征和支持特征的表述，并對核心臨床特征做出注釋。

　　吉蘭-巴雷綜合征疾病譜包括兩項核心臨床特征，即脊神經(jīng)和腦神經(jīng)支配肌肉的對稱性無力、單相病程（發(fā)病4周內達高峰期），并排除其他周圍神經(jīng)病變。腱反射減低和（或）消失不再作為核心臨床特征，約10%的經(jīng)典的吉蘭-巴雷綜合征患者有腱反射正?；蚩哼M，但各類局限受累型患者仍要求至少受累肢體出現(xiàn)腱反射減低和（或）消失。

　　MillerFisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎的診斷標準無需肢體無力，但應具有眼外肌麻痹和共濟失調，區(qū)別是前者有腱反射減低和（或）消失而無嗜睡，后者有嗜睡而無腱反射減低和（或）消失。盡管腱反射減低和（或）消失不再作為核心臨床特征，但可作為支持診斷的臨床特征。前驅感染史和腦脊液蛋白-細胞分離是吉蘭-巴雷綜合征疾病譜的支持特征，電生理學證據(jù)是經(jīng)典的吉蘭-巴雷綜合征和吉蘭-巴雷綜合征局限受累型（咽頸臂型、截癱型和雙側面神經(jīng)麻痹型等）的支持特征，此外，對咽頸臂型還要求抗GT1a或GQ1b抗體陽性作為支持證據(jù)，對MillerFisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎還要求抗GQ1b抗體陽性作為支持證據(jù)。新的診斷標準將急性咽喉肌麻痹、急性頸臂肌麻痹、急性眼外肌麻痹、急性共濟失調性神經(jīng)病、急性眼瞼下垂、急性瞳孔擴大和急性共濟失調嗜睡綜合征等作為吉蘭-巴雷綜合征、MillerFisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎的不完全受累型，其診斷要求具有與上述臨床分型相應的支持證據(jù)。

　　對腱反射正?；蚩哼M患者應有隨訪的電生理學證據(jù)的支持。新的診斷標準也列出上述部位受累之間的重疊型。根據(jù)新的診斷標準，大多數(shù)患者仍遵循1981年Asbury提出并被以后諸版本診斷標準延續(xù)的診斷原則以獲得最終診斷：如果符合臨床典型表現(xiàn)且較少有不常見表現(xiàn)，即使在病程早期僅根據(jù)臨床表現(xiàn)即可診斷為吉蘭-巴雷綜合征；如果臨床表現(xiàn)不常見，則需依靠實驗室檢查結果，并進行隨訪待病程符合單相標準再診斷為吉蘭-巴雷綜合征。但這一標準未涉及軸索型和脫髓鞘型吉蘭-巴雷綜合征。

　　1981年，Asbury解讀吉蘭-巴雷綜合征診斷標準時指出“問題不是識別典型病例，而是要知道這種疾病核心表現(xiàn)的邊界”。吉蘭-巴雷綜合征各局限受累型病例的不斷報道，既給疾病譜帶來挑戰(zhàn)又創(chuàng)造機遇。隨著對吉蘭-巴雷綜合征疾病譜和MillerFisher綜合征疾病譜在臨床表現(xiàn)、病理學、發(fā)病機制和自身抗體方面認識的深入，使我們能夠基于急性自身免疫性周圍神經(jīng)病這一基本點來診斷吉蘭-巴雷綜合征疾病譜，在這種以綜合征命名的急性疾病臨床表現(xiàn)不斷豐富的情況下得以診斷。對吉蘭-巴雷綜合征疾病譜的不斷認識及相應診斷標準的演變也值得疾病分類學研究借鑒。

　　電生理學檢查一直在吉蘭-巴雷綜合征的診斷中發(fā)揮重要作用。1978年診斷標準僅提出神經(jīng)傳導速度、遠端潛伏期和F波的診斷意義，并無詳細定義。1985年，Albers等的電生理學標準定義了神經(jīng)傳導速度、遠端潛伏期、傳導阻滯和F波潛伏期等脫髓鞘電生理學指標，涉及時間離散但未對其進行明確定義。1990年，Asbury和Cornblath的電生理學標準明確定義了神經(jīng)傳導速度、遠端潛伏期、傳導阻滯、時間離散和F波潛伏期等脫髓鞘電生理學指標。

　　此后的研究發(fā)現(xiàn)，Asbury和Cronblath的標準過于嚴格，其在確診的吉蘭-巴雷綜合征的陽性率遠低于1985年的Albers標準，因此，后續(xù)的電生理學標準多基于1985年的Albers標準改進。1995年，Ho等的電生理學標準定義了診斷急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病涉及的神經(jīng)傳導速度、遠端潛伏期和F波潛伏期，臨界值均較1990年的Asbury和Cornblath標準寬松，與1985年的Albers標準相近，但未涉及傳導阻滯，涉及時間離散但未明確定義；與此同時，還首次明確了急性運動軸索性神經(jīng)病的電生理學標準。

　　1998年，Hadden等的電生理學標準也由1985年的Albers標準修訂而來，除定義神經(jīng)傳導速度、遠端潛伏期和F波潛伏期外，還定義了傳導阻滯，但不涉及時間離散；診斷急性運動軸索性神經(jīng)病的要求與1995年的Ho標準相似，還定義了神經(jīng)興奮性喪失（inexcitablenerve）。上述標準均未要求采用針極肌電圖顯示自發(fā)電位以明確軸索變性，此后的研究多采用其中之一。

　　1998年，Kuwabara等在復合肌肉動作電位波幅降低而認為存在軸索損害的患者中發(fā)現(xiàn)可逆性傳導衰竭（RCF）現(xiàn)象?；颊呖股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體陽性，電生理學表現(xiàn)為傳導阻滯和相應部位神經(jīng)傳導速度輕微減慢，于數(shù)天內迅速恢復，臨床癥狀也迅速改善，但未見時間離散和復合肌肉動作電位多相化的髓鞘再生表現(xiàn)。上述特點與不伴抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。ㄉ窠?jīng)傳導異常通常于發(fā)病后6-10周開始恢復）或伴軸索變性的急性運動軸索性神經(jīng)?。◤秃霞∪鈩幼麟娢徊ǚ掷m(xù)不恢復）不同；無髓鞘再生表現(xiàn)提示抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體影響Ranvier區(qū)的神經(jīng)傳導。

　　2003年，Capasso等報告急性運動傳導阻滯性神經(jīng)?。ˋMCBN），患者僅有運動系統(tǒng)受累，均檢出空腸彎曲菌和抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，表現(xiàn)為遠端復合肌肉動作電位波幅降低、中段周圍神經(jīng)有部分性運動傳導阻滯，復合肌肉動作電位于2-5周內恢復正常，運動傳導阻滯亦改善，臨床上可見肌力恢復，不伴時間離散增加等髓鞘再生或針極肌電圖顯示自發(fā)電位等失神經(jīng)支配表現(xiàn)，提示Ranvier區(qū)軸膜功能障礙，但尚未進展至軸索變性。1988年，vanderMeché等描述長度依賴性復合肌肉動作電位波幅下降現(xiàn)象，近端刺激獲得的復合肌肉動作電位波幅降低而遠端刺激獲得的波幅降低不明顯，此時易判斷為傳導阻滯，但隨著時間的延長，遠端刺激獲得的復合肌肉動作電位波幅進一步降低而近端刺激獲得的波幅無明顯變化，二者趨于一致，預后較前兩者差。此種現(xiàn)象最初認為是廣泛性傳導阻滯所致，或用神經(jīng)纖維興奮性進行性消失或進展為軸索變性來解釋。Uncini等將其命名為“長度依賴性傳導衰竭（LDCF）”，并認為是軸索損傷的表現(xiàn)。

　　疾病早期即出現(xiàn)復合肌肉動作電位波幅降低的患者，上述3種現(xiàn)象并不少見，也有同一患者重疊存在多種現(xiàn)象的報道。2001年，Susuki等報告1例抗GM1b抗體陽性的吉蘭-巴雷綜合征患者經(jīng)血漿置換療法治療后傳導阻滯迅速改善。2014年，Créange等證實傳導阻滯由抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體結合軸膜上Ranvier區(qū)的神經(jīng)節(jié)苷脂所致，直接支持可逆性軸索功能障礙的機制學說。Kokubun等報告伴上述神經(jīng)傳導異常的急性運動軸索性神經(jīng)病進展至軸索變性的病例。發(fā)病后最初3周內可見上述3種軸索異常，若不隨訪無法明確最終臨床分型。

　　因此，Uncini建議，應于發(fā)病后第1和3周進行兩次檢查，首次檢查確定急性周圍神經(jīng)病，第2次檢查確定臨床亞型。如果第2次檢查顯示神經(jīng)傳導速度和遠端潛伏期符合脫髓鞘改變但進行性加重，且復合肌肉動作電位的時間離散增加則提示急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病；遠端復合肌肉動作電位波幅維持不變或降低則提示軸索變性；遠端復合肌肉動作電位波幅或傳導阻滯迅速恢復且不伴時間離散增加則提示可逆性軸索功能障礙。這是吉蘭-巴雷綜合征診斷的重要進展，傳導阻滯已不再僅是脫髓鞘的標記，也成為軸索功能障礙的標記。正確識別傳導阻滯可以盡早治療，可能阻止不可逆性軸索變性。而且，更明確的電生理學分型標準有助于對吉蘭-巴雷綜合征不同臨床亞型進一步研究。

　　感覺傳導很少被納入吉蘭-巴雷綜合征的電生理學標準。對吉蘭-巴雷綜合征的感覺神經(jīng)電生理學研究發(fā)現(xiàn)，不僅急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病存在感覺受累，急性運動軸索性神經(jīng)病亦可見快速改善的感覺受累。吉蘭-巴雷綜合征的診斷標準中僅有急性運動感覺軸索性神經(jīng)病的電生理學標準采用感覺傳導指標，且迄今感覺傳導異常的定義仍未改變。

　　四、治療與預后

　　關于吉蘭-巴雷綜合征治療的首個隨機對照臨床試驗是1976年采用促腎上腺皮質激素（ACTH）治療吉蘭-巴雷綜合征的研究，并未發(fā)現(xiàn)其療效優(yōu)于安慰劑。此后，潑尼松口服和大劑量甲潑尼龍靜脈滴注的試驗均未發(fā)現(xiàn)主要終點事件獲益，大劑量甲潑尼龍靜脈滴注與靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合治療的主要終點事件亦不優(yōu)于單純靜脈注射免疫球蛋白，因此不推薦激素治療。

　　1984年，Osterman等和Greenwood等率先報告血漿置換療法治療吉蘭-巴雷綜合征的隨機對照試驗，其與后續(xù)的隨機對照試驗結果均顯示，無法獨立行走的患者血漿置換療法效果優(yōu)于安慰劑，且發(fā)病后14天內開始治療者效果更佳。由于血漿置換療法為有創(chuàng)性治療，應盡可能給予較少次數(shù)的血漿置換療法。一項觀察不同嚴重程度患者血漿置換療法最少次數(shù)的研究顯示，病情嚴重者6次治療效果并不優(yōu)于4次治療，而病情輕微（可行走）者2次治療效果優(yōu)于不予血漿置換療法?；趥惱韺W原則，不能再進行靜脈注射免疫球蛋白與安慰劑的對比研究。靜脈注射免疫球蛋白與血漿置換療法的對比研究顯示，無法獨立行走的患者發(fā)病2周內靜脈注射免疫球蛋白0.40g/（kg·d）連續(xù)5天，與血漿置換療法5次的療效無明顯差異，但二者聯(lián)合應用并不增加療效。為探討劑量與療效的關系，Raphael等比較連續(xù)3或6天靜脈注射免疫球蛋白0.40g/（kg·d）的療效，結果顯示，療程長、總劑量大的患者療效更佳。

　　關于總劑量2g/（kg·d）是分為5次給藥還是更少次數(shù)給藥療效佳，僅一項針對兒童吉蘭-巴雷綜合征患者的研究顯示，5次給藥組患兒療效與2次給藥組相近，但癥狀波動更少，故支持5次給藥的方式。目前已有血漿吸附、抗補體藥物、干擾素-β（INF-β）治療吉蘭-巴雷綜合征的初步研究，但尚未取得支持推薦的可靠證據(jù)。MillerFisher綜合征由于自愈性較高，目前尚無關于治療的隨機對照試驗。

　　吉蘭-巴雷綜合征總體預后較好，對重癥患者的支持治療至關重要。2005年，歐美學者聯(lián)合在ArchNeurol發(fā)表吉蘭-巴雷綜合征支持治療指南。在此基礎上，眾多學者在預測呼吸衰竭、呼吸衰竭者能否順利拔除氣管插管、不良預后和死亡率等方面進行自然史和危險因素研究，以尋找隨機對照試驗中的分層或校正因素。

　　目前較為公認的預測量表包括Erasmus吉蘭-巴雷綜合征呼吸衰竭評分（EGRIS）和Erasmus吉蘭-巴雷綜合征預后評分（EGOS），前者可在發(fā)病后1周內根據(jù)臨床資料預測呼吸衰竭風險；后者有助于預測預后。一項目前正在進行的研究采用EGOS量表進行分層，對預測預后不良患者予以2個療程的靜脈注射免疫球蛋白治療，尚待其結果的公布。

　　五、吉蘭-巴雷綜合征與疫苗

　　20世紀70年代中期，美國發(fā)生接種流感疫苗后吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率顯著升高事件，直至21世紀初，一直認為流感疫苗是引起吉蘭-巴雷綜合征的重要因素。多篇文獻報道各時期接種流感疫苗后吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率的變化：Hurwitz等的病例對照研究顯示，美國1978-1979年接種流感疫苗后8周內成人發(fā)生吉蘭-巴雷綜合征的比例較未接種疫苗者僅輕微增加，顯著低于1976年接種疫苗后的比例。

　　Kaplan等的病例對照研究顯示，美國1979-1980和1980-1981年接種流感疫苗后8周內吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率并未增加。Hughes等的病例對照研究顯示，英國1992-2000年接種流感疫苗后42天內吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率并未增加。Burwen等對美國2000-2001年的資料進行分析，設定接種流感疫苗后0-6周為暴露期、9-14周為對照期，結果顯示，暴露期吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率未增加。自2009年H1N1流感局部暴發(fā)以來，更多研究關注甲型流感疫苗的安全性。Andrews等的自身對照病例研究顯示，英國2009年H1N1流感疫苗接種后吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率并未增加。Bardage等采用隊列研究回顧性報告2009年瑞典H1N1流感疫苗接種后6周內吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率并未增加。Vidal等的病例對照研究結果顯示，墨西哥2009-2010年接種H1N1或季節(jié)性流感疫苗并不增加吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率。Nachamkin等將多家制造商于1976、1991-1992和2004-2005年生產的流感疫苗接種于小鼠，發(fā)現(xiàn)均可誘導抗GM1抗體產生，誘導此抗體的抗原是流感病毒的血凝素和神經(jīng)氨酸酶。不同批次流感疫苗因流感病毒株抗原數(shù)目的差異而具有不同的免疫源性，這可能是不同流感疫苗接種后吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率不同的原因。

　　吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率與流感病毒感染的關系開始受到關注。Tam等采用巢式病例對照研究對英國1991-2001年的資料進行分析，結果顯示，吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病與2個月前發(fā)生流感樣疾病有關，同時發(fā)現(xiàn)接種流感疫苗后吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率下降。Sivadon-Tardy等采用時間序列分析對法國1996-2004年的資料進行分析，發(fā)現(xiàn)吉蘭?巴雷綜合征發(fā)病率升高與流感樣疾病有關，部分患者血清學證實流感病毒感染。Stowe等采用自身對照病例研究對英國1990-2005年的資料進行分析，發(fā)現(xiàn)接種季節(jié)性流感疫苗90天內吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率未增加，而流感樣疾病發(fā)病30和90天內發(fā)病率顯著增加。

　　Grimaldi-Bensouda等采用病例對照研究對法國2007-2010年，包括2009和2010年H1N1感染高發(fā)期吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率進行研究，發(fā)現(xiàn)發(fā)病前2個月季節(jié)性或H1N1流感病毒感染或流感樣疾病發(fā)生率顯著增加，而經(jīng)對流感樣疾病和流感病毒感染校正后，季節(jié)性和H1N1流感疫苗接種6周內發(fā)病率并未增加。Verity等報告，英國2009-2010年接種H1N1流感疫苗的兒童在接種后6周內吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率并未超過背景發(fā)病率，流感病毒感染比例較高，且發(fā)病率逐月的動態(tài)變化與流感發(fā)病率有相同趨勢。

　　在2009年H1N1流感高發(fā)期，中國的國產流感疫苗在顯著減少流感發(fā)病率的同時，吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率也遠低于其背景發(fā)病率。此研究是目前國際上樣本量最大的流感疫苗接種研究。上述研究結果均一致性地提示接種流感疫苗并不引起吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率增加，流感病毒感染可能是其危險因素，吉蘭-巴雷綜合征還可能與流感期間發(fā)生的其他上呼吸道感染有關。

　　基于上述研究，可以認為1976年的流感疫苗的免疫源性比較特殊，而其他時期不同國家生產的流感疫苗并未引起吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率升高。由于流感病毒可能是引起吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率升高的原因，故接種流感疫苗還可能減少吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)生。2015年，國際上發(fā)生Zika病毒感染后吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病率升高事件，并在Zika病毒感染后發(fā)生吉蘭-巴雷綜合征的患者體內初步發(fā)現(xiàn)抗糖脂糖抗體，而與急性軸索性運動神經(jīng)病患者發(fā)現(xiàn)的常見抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體不同。吉蘭-巴雷綜合征的研究仍將不斷面對新的挑戰(zhàn)而前行。