一、前言

　　心房顫動（房顫）導(dǎo)致的卒中及體循環(huán)栓塞事件，常可危及生命并嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。預(yù)防房顫相關(guān)卒中的新發(fā)與復(fù)發(fā)應(yīng)成為房顫患者綜合管理策略中的主要內(nèi)容。其預(yù)防及治療方式與腦動脈粥樣硬化所致卒中不同，抗凝治療是預(yù)防和減少房顫所致卒中的有效手段，然而在我國大多數(shù)房顫患者未進(jìn)行抗凝治療，而接受抗血小板治療的比率較高。

　　進(jìn)一歩增強(qiáng)對房顫及其并發(fā)癥危害性的認(rèn)識、加強(qiáng)血栓栓塞并發(fā)癥（特別是卒中）的預(yù)防對于改善預(yù)后、減輕與之相關(guān)的社會經(jīng)濟(jì)和家庭負(fù)擔(dān)具有重要意義。為更好指導(dǎo)臨床做好房顫患者卒中防治，在國家衛(wèi)計(jì)生委腦卒中防治工程委員會的組織下特制訂此規(guī)范。

　　二、房顫與卒中的流行病學(xué)

　　房顫是最常見的心律失常之，在人群中的發(fā)病率約為1%-2%。根據(jù)2004年所發(fā)表的數(shù)據(jù)，我國30歲至85歲居民房顫患病率為0.77%，葬中80歲以上人群患病率達(dá)30%以上。

　　非瓣膜病房顫占房顫患者的絕大多數(shù)。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者房顫的患病率最高，約占40%。其次為二尖瓣關(guān)閉不全，三尖瓣病變和主動脈瓣病變。在發(fā)展中國家，房顫合并瓣膜性今臟病仍較為常見。

　　血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因，而卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率約5%，是無房顫患者的2-7倍。瓣膜病性房顫卒中發(fā)生率是無房顫患者的17倍。并且隨著年齡的增長，這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。

　　發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)在不同的房顫的類型（陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫）是類似的。房顫所致卒中占所有卒中的20%。在不明原因的卒中患者中應(yīng)注意心電監(jiān)測以明確有否房顫。房顫相關(guān)卒中與非房顫相關(guān)的卒中相比：癥狀更嚴(yán)重，常為致死性卒中；更容易復(fù)發(fā)，死亡率2倍于非房顫相關(guān)的卒中，醫(yī)療費(fèi)用1.5倍于非房顫相關(guān)卒中。

　　雖然已有確鑿研究證據(jù)表明，血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)髙的房顫患者進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可以顯著改善患者預(yù)后，但我國大多數(shù)房顫患者并未應(yīng)用抗凝治療。即使應(yīng)用華法林的患者中，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），或INR保持在無效的低水平（<2.0）。

　　導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的原因是多方面的，其中臨床醫(yī)生對于血栓栓塞性并發(fā)癥危害性認(rèn)識不足以及對傳統(tǒng)抗凝藥物華法林致出血風(fēng)險(xiǎn)增加過度擔(dān)憂可能是其主要原因。實(shí)際上，嚴(yán)格遵照相關(guān)指南、正確掌握適應(yīng)證、動態(tài)評估栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能，房顫患者抗凝治療的獲益遠(yuǎn)超過其風(fēng)險(xiǎn)。

　　三、房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評估與抗凝策略

　　合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者卒中的有效措施，但同時(shí)亦將增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定患者是否適于抗凝治療前應(yīng)評估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)，只有預(yù)防栓塞事件的獲益明顯超過出血的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可啟動抗凝治療。

　　房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)與其臨床特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層是制定正確的抗凝策略的基礎(chǔ)。

　　1.房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評估與抗凝策略

　　1.1非瓣膜病房顫卒中的風(fēng)險(xiǎn)評估與抗凝策略

　　目前CHADS2評分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評估工具，其計(jì)分方法如表1所示。隨著CHADS2評分的增高，房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增髙。若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分，具有中-高度卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)進(jìn)行長期口服抗凝藥治療。

　　若房顫患者CHADS2評分為1分，優(yōu)先考慮抗凝治療，也可應(yīng)用阿司匹林（每次100mg-300mg，每日一次）治療。CHADS2評分為0分時(shí)一般無需抗栓治療。但在部分低危患者，如果接受抗凝治療，仍能獲益。這部分患者約占非瓣膜病房顫患者的40%，為能識別出真正的低患者，有條件時(shí)可使用CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)進(jìn)—步評估。

　　我國房顫卒中高?；颊撸–HADS2≥2分）口服抗凝藥的比例僅為10%左右，遠(yuǎn)低于歐、美國家（50%-60%）。即使接受華法林抗凝治療，抗凝達(dá)標(biāo)率（INK2.0-3.0）也低，大多維持INR2.0。我國現(xiàn)階段的房顫抗凝治療率遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，亟待改善。

　　1.2瓣膜性心臟病合并房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)評估與抗凝策略

　　瓣膜心臟病性房顫定義為風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械瓣或生物瓣置換術(shù)后、或二尖瓣修復(fù)合并的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的主要危險(xiǎn)因素，具有明確抗凝指證。

　　2.出血風(fēng)險(xiǎn)評估與抗凝策略

　　抗凝治療可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但如很好地控制INR，仔細(xì)調(diào)整華發(fā)林劑量，控制其他出血危險(xiǎn)因素如高血壓等現(xiàn)代治療情況下，顱內(nèi)出血的發(fā)生率0.1%-0.6%，比既往有明顯降低。在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對患者出血風(fēng)險(xiǎn)動態(tài)評估，確定相應(yīng)的治療方案。目前有多種評估方法應(yīng)用于臨床，其中HA-BLED評分系統(tǒng)被認(rèn)為是最為簡便可靠的方案（表3)。評分為0-2分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評分3分出血風(fēng)險(xiǎn)增高。

　　出血風(fēng)險(xiǎn)增高者亦常伴栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增高，若患者具備抗凝治療適應(yīng)證（CHADS2評≥2分），但HAS-BLED評分增高時(shí)，需對其進(jìn)行更為審慎的獲益風(fēng)險(xiǎn)評估，糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素，嚴(yán)密監(jiān)測，制定適宜的抗凝治療方案。這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益，因而不應(yīng)將HAS-BLED評分增髙視為抗凝治療的禁忌證。

　　在非瓣膜病房顫，70%的卒中后果嚴(yán)重，或?yàn)橹旅裕蚓哂袊?yán)重的致殘性。在抗凝所致大出血并發(fā)癥中，除顱內(nèi)出血外，大多數(shù)并不具有致命性。對具有一定出血風(fēng)險(xiǎn)而缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測下進(jìn)行抗凝治療，以減少出血并發(fā)癥，對出血風(fēng)險(xiǎn)高而卒中風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，應(yīng)十分慎重選擇抗栓治療的方式和強(qiáng)度，并應(yīng)考慮患者的意愿。

　　四、華法林抗凝治療

　　華法林是房顫卒中預(yù)防及治療的有效藥物。華法林在瓣膜病性房顫中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。非瓣膜病房顫患者卒中及血栓栓塞一級、二級預(yù)防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑對照相比可使卒中的相對危險(xiǎn)度降低64%，缺血性卒中相對危險(xiǎn)度降低67%。每年所有卒中的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低2.7%。全因死亡率顯著降低26%。大樣本的隊(duì)列研究顯示：在出血高風(fēng)險(xiǎn)的人群中應(yīng)用華法林，平衡缺血性卒中與顱內(nèi)出血后的凈效益更大。

　　1.華法林的藥代動力學(xué)特點(diǎn)

　　華法林有很強(qiáng)的水溶性，口服經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度100%?？诜o藥后90分鐘達(dá)血藥濃度峰值，半衰期36h-42h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%-99%。主要由肺、肝、脾和腎中儲積。經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。華法林的吸收、藥物動力學(xué)及藥效學(xué)受遺傳和環(huán)境因素（例如藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)）的影響。

　　主要遺傳因素包括：

　?。?）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。國內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素P450（CYP2C9）和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1（VKORCl）某些位點(diǎn)的多態(tài)性影響了華法林的代謝清除和維持量，可導(dǎo)致對華法林的需求量減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

　　國內(nèi)外已經(jīng)將測定華法林劑量有關(guān)的基因突變商品化，主要是用于檢測CYP2C9和VKORC1的基因多態(tài)性。基因多態(tài)性可解釋30%-60%的華法林個體差異。但目前尚不推薦對所有服用華法林的患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測以決定劑量。如有條件，基因型測定將有助于指導(dǎo)華法林劑量的調(diào)整。

　　（2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均劑量5-20倍才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林對肝臟受體的親和力改變有關(guān)。

　　（3）凝血因子的基因突變。

　　環(huán)境因素的影響：藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動力學(xué)。服用華法林的患者在加用或停用影響華法林吸收、代謝和清除的藥物均會影響華法林的藥效。

　　明顯增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及橫胺甲氧嘧啶等抑制華法林S型異構(gòu)代謝，胺碘酮是華法林R型和S型兩種異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，胺碘酮與華法林同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會較多，應(yīng)引起注意。

　　輕度增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：西咪替丁和奧美拉唑等抑制華法林R型異構(gòu)體的清除，輕度增強(qiáng)華法林對的作用。

　　減弱華法林抗凝作用的藥物：巴比妥、利血平、卡馬西平等，增強(qiáng)肝臟對華法林的清除，減弱華法林的抗凝作用。

　　增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物：與非甾體抗炎類藥物、某些抗生素、抗血小板藥物同時(shí)服用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

　　長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的凝血酶原時(shí)間不產(chǎn)生影響。飲食中攝入的維生素K是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素K攝入量，發(fā)生明顯變化時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測，注意調(diào)整華法林劑量。研究發(fā)現(xiàn)部分中藥對華法林的抗凝作用也有影響，但這方面的研究較為有限。

　　疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長期腹瀉或嘔吐、缺氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能尤進(jìn)等影響凝血因子合成或代謝，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。慢性腎功能不全時(shí)華法林的劑量需求也會降低。華法林的清除率隨年齡增長而呈現(xiàn)下降的趨勢，對于老年患者可能會出現(xiàn)藥效增強(qiáng)現(xiàn)象。

　　了解以上藥物、食物與疾病對華法林的影響固然重要，但更重要的是患者在合并用藥、飲食或疾病變化時(shí)，及時(shí)監(jiān)測INR并調(diào)整劑量。