血栓性微血管病(TMA)是一組具有共同病理特征的急性臨床病理綜合征，分為遺傳性和獲得性，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹脫落、內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積和血管腔內(nèi)血小板聚集形成微血栓、血管腔內(nèi)栓塞及紅細(xì)胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常。

　　臨床上主要表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血和微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累，其臨床表現(xiàn)與TMA的病變范圍和累及不同器官造成的功能障礙有關(guān)。

　　該病涉及的臨床科室非常廣泛，患者往往可能在不同的科室，如腎臟內(nèi)科、血液科、神經(jīng)內(nèi)科、婦產(chǎn)科、皮膚科、心血管內(nèi)科和呼吸科等就診，如接診醫(yī)生缺乏對該病的認(rèn)識，往往會(huì)造成嚴(yán)重的誤漏診，故提高對該類疾病的認(rèn)知度已成為目前國內(nèi)外相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)注熱點(diǎn)。

　　在這篇文章中作者認(rèn)為TAMs包括遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止溶血性尿毒癥綜合征（HUS）和血栓性血小板減少性紫癜（TTP）兩種疾病，共介紹了九種TMA：（1）四種遺傳性TMA，包括ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的TMA（TTP）和補(bǔ)體、代謝、凝血介導(dǎo)的TMA；（2）獲得性TMA，包括ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的TMA（TTP）、志賀毒素介導(dǎo)的TMA（ST-HUS）、藥物介導(dǎo)的TMA（免疫反應(yīng)）、藥物介導(dǎo)的TMA（藥物毒性反應(yīng)）、補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA，同時(shí)對各種TMA的病因、臨床表現(xiàn)以及治療作了介紹。

　　TTP

　　病因

　　在二價(jià)金屬離子條件下一種金屬蛋白酶切割vWF，其缺乏可導(dǎo)致超大vWF多聚體形成，這種金屬蛋白酶即vWFCP，vWFCP基因定位于9q34(C9ORF8)，全長37kb,有29個(gè)外顯子，編碼1427個(gè)氨基酸殘基的蛋白。

　　研究表明該蛋白為具有凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金屬蛋白酶家族新成員（ADAMTS）并被命名為ADAMTS13。ADAMTS13結(jié)構(gòu)缺陷與遺傳性TTP密切相關(guān)，而后天獲得性ADAMTS13自身抗體則會(huì)造成獲得性TTP。獲得性TTP的發(fā)病率成人遠(yuǎn)高于兒童，危險(xiǎn)因素包括年齡、種族和性別。

　　臨床表現(xiàn)和診斷

　　TTP起病往往急驟，典型病例有發(fā)熱、乏力、虛弱、少數(shù)起病較緩慢，有肌肉和關(guān)節(jié)痛等前驅(qū)癥狀。遺傳性TTP的主要臨床表現(xiàn)有溶血性貧血、血小板減少，往往伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和其他器官受累。ADAMDTS13缺乏以及ADAMDTS13自身抗體抑制劑的缺失可以診斷遺傳性TTP，確診需要有ADAMDTS13基因的突變。

　　獲得性TTP的臨床特點(diǎn)不一，部分患者臨床表現(xiàn)并不明顯，部分患者則較危重。常見的臨床表現(xiàn)包括乏力、胃腸道癥狀、過敏性紫癜和局灶性神經(jīng)功能異常，但大約三分之一的患者無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，多數(shù)患者肌酐可輕度升高。

　　診斷標(biāo)準(zhǔn)為排除其他原因?qū)е碌娜苎载氀脱“鍦p少，因此，需要排除其他類型的TMA。ADAMDTS13水平低于正常的10%有助于診斷獲得性TTP。

　　治療

　　TTP的首選治療方法為血漿置換ADAMDTS13，含ADAMDTS13的凝血因子VIII可有效治療嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。雖然許多患者只在血小板減少或出現(xiàn)癥狀時(shí)才需要輸血，其他一些患者仍然需要定期進(jìn)行預(yù)防性血漿輸注。

　　血漿置換開始治療前，獲得性TTP的生存率大概在10%，一項(xiàng)臨床隨機(jī)研究結(jié)果表明，血漿置換治療可使患者的生存率提高到78%。

　　糖皮質(zhì)激素也是TTP的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，如果出現(xiàn)其他一些復(fù)雜的癥狀，也可適當(dāng)運(yùn)用利妥昔單抗和免疫抑制劑；很少有患者需要透析。長期的隨訪結(jié)果表明，獲得性TTP患者復(fù)發(fā)和先天性缺損、重度抑郁癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加，重的甚至可以導(dǎo)致死亡。

　　補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA

　　病因

　　補(bǔ)體旁路途徑的激活可導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA。與其他兩條補(bǔ)體激活途徑不同，C3自發(fā)水解為C3b，降解產(chǎn)物釋放增加可導(dǎo)致旁路途徑的持續(xù)激活。在調(diào)節(jié)失控的情況下，C3b在組織中的沉積顯著增加，從而導(dǎo)致C5b-9末端補(bǔ)體復(fù)合物（也稱為膜攻擊復(fù)合物）的增加，損傷正常的細(xì)胞。

　　臨床表現(xiàn)和診斷

　　補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的急性腎損傷和高血壓。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清肌酐水平的升高、溶血性貧血、血小板減少、ADAMDTS13活性>5%、無志賀毒素感染。需要說明的是，該診斷標(biāo)準(zhǔn)并不特異，其他一些溶血性貧血、血小板減少的TMA患者也會(huì)出現(xiàn)類似的癥狀。

　　目前市面上的一些補(bǔ)體遺傳學(xué)診斷可以提供更加準(zhǔn)確的結(jié)果，給診斷帶來了極大方便。需要注意的是，C3、C4以及補(bǔ)體因子H、B、I水平正常并不能排除補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA。

　　治療

　　抗補(bǔ)體治療可用于補(bǔ)充血漿置換治療。目前市場上唯一可用的抗補(bǔ)體劑是亞力兄制藥公司的Eculizumab，Eculizumab是重組人抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，它可能僅對C5有突變的患者有效。

　　對于抗補(bǔ)體因子H抗體的患者，抗補(bǔ)體治療作為初始治療方案是一種合理的選擇，但也應(yīng)該考慮使用免疫抑制劑降低抗體的滴度。

　　Eculizumab的價(jià)格非常昂貴，一年需要614736美元，治療時(shí)還需考慮患者的經(jīng)濟(jì)因素。同時(shí)，Eculizumab導(dǎo)致的腦膜炎雙球菌感染也需注意。

　　Eculizumab出現(xiàn)之前，終末期腎臟疾病發(fā)生率、腎臟移植后復(fù)發(fā)率以及死亡率很大程度上取決于患者是否有基因突變，抗補(bǔ)體治療很大程度上將提高患者生存率。

　　志賀毒素介導(dǎo)的TMA（ST-HUS）

　　病因

　　產(chǎn)生志賀毒素的大腸桿菌是牛體內(nèi)常見的腸道細(xì)菌，這與流行性ST-HUS主要發(fā)生在農(nóng)村也相一致，爆發(fā)的主要原因是水源、牛肉制品、蔬菜以及其他食品的污染。志賀毒素與內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞以及上皮細(xì)胞上Gb3的結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞損傷。

　　Gb3的結(jié)合、內(nèi)吞作用、逆向運(yùn)輸、細(xì)胞內(nèi)志賀毒素易位以及核糖體的失活可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。志賀毒素同樣可以促進(jìn)細(xì)胞活化、炎癥、血栓形成，且可以通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF因子促進(jìn)血栓形成。

　　臨床表現(xiàn)和診斷

　　進(jìn)食被志賀毒素污染的食物數(shù)天后可出現(xiàn)劇烈腹痛、腹瀉，腹瀉常為血性。胃腸道癥狀緩解后患者可出現(xiàn)血小板減少和腎功能衰竭。急性結(jié)腸炎期可通過大便培養(yǎng)診斷志賀毒素感染，但當(dāng)出現(xiàn)ST-HUS時(shí)，大便培養(yǎng)可陰性。