阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,表現(xiàn)為認(rèn)知功能不斷惡化,日常生活能力進(jìn)行性減退和喪失,2007年國際阿爾茨海默病協(xié)會(ADI)預(yù)測“2040年中國癡呆人數(shù)將等于世界發(fā)達(dá)國家癡呆數(shù)的總和,巨大的負(fù)擔(dān)將挑戰(zhàn)中國政府計劃的未來政策和健康福利資源分配”。

　　目前,有關(guān)AD的致病機(jī)制和有效治療靶點的認(rèn)識仍舊不清楚或有較多的爭議。新近的有關(guān)研究表明,大部分散發(fā)型AD可能與β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、糖代謝障礙(尤其是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路)、線粒體損傷、能量代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥、鈣穩(wěn)態(tài)失衡等有關(guān)。其中,胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失調(diào)越來越受到人們的關(guān)注。

　　在2013阿爾茨海默病協(xié)會國際會議[AAIC2013]上,公布了兩項最新研究成果。北卡羅來納州維克森林大學(xué)SuzanneCraft報告了SNIFF-LONG隨機(jī)試驗結(jié)果,與安慰劑組相比,地特胰島素鼻內(nèi)用藥40IU/日改善高水平胰島素抵抗AD或輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者的記憶功能。

　　加利福尼亞州奧克蘭RachelWhitmer報告了Kaiser研究結(jié)果,與那些開始使用其他類型降糖藥物相比,開始使用二甲雙胍的糖尿病患者以后患上癡呆癥(包括除阿爾茨海默氏病及其他類型)的可能性較小。與其他抗糖尿病藥物相比,二甲雙胍是一種胰島素增敏劑能夠改善胰島素抵抗。

　　另外,一項日本縱向研究表明,糖尿病患者隨著年齡增長出現(xiàn)記憶障礙和癡呆的風(fēng)險可能比非糖尿病患者高2倍。而且,處于臨界狀態(tài)的糖尿病前期患者出現(xiàn)癡呆的風(fēng)險也呈升高趨勢。

　　我們的研究發(fā)現(xiàn),Ab干預(yù)后的膽堿能神經(jīng)元胰島素受體(InsR)、胰島素受體底物-I(IRS-I)、Akt/PKB及Bcl-2的表達(dá)均顯著下降,我們推測InsR可能是Ab的一個結(jié)合位點,Ab可能通過改變InsR的空間構(gòu)象進(jìn)而自起始受體階段對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行阻斷。

　　InsR及IRS-1表達(dá)的下降將會影響對下游PI3K--Akt途徑的激活作用,造成Bcl-2表達(dá)的降低,進(jìn)而引起神經(jīng)元的活性下降甚至凋亡?？傊?血糖控制不良、高胰島素抵抗與認(rèn)知障礙密切相關(guān),神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙可能是AD發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)和干預(yù)靶點。

　　尋找阿爾茨海默病的易感基因

　　阿爾茨海默病(AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,是老年期癡呆的最常見類型。然而其確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

　　目前認(rèn)為,AD是一種由環(huán)境和遺傳因素共同作用的多基因病。AD可分為早發(fā)性AD(EOAD)和遲發(fā)性AD(LOAD)。早期研究發(fā)現(xiàn),β-淀粉樣前體蛋白基因(APP)、早老素-1基因(PS-1)、早老素-2基因(PS-2)為EOAD的主要致病基因,而載脂蛋白E基因(APOE)是近20年來唯一公認(rèn)的LOAD易感基因。

　　近年來,隨著人類基因組計劃(HGP)的完成及全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和第二代基因測序技術(shù)(NGS)的進(jìn)展及其在AD遺傳研究方面的應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)了許多新的易感基因區(qū)域,如:分揀蛋白相關(guān)受體1基因(SORL1),橋連整合蛋白1基因(BIN1),簇連蛋白基因(CLU),補(bǔ)體受體1基因(CR1),磷脂酰肌醇結(jié)合網(wǎng)格蛋白裝配蛋白基因(PICALM),4次跨膜蛋白A基因簇(MS4A),CD33基因,EphA1基因,CD2相關(guān)蛋白基因(CD2AP),三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A7基因(ABCA7),髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2(TREM2)等,為AD的病因?qū)W研究和治療提供了新的思路。

　　本綜述總結(jié)了近年來新發(fā)現(xiàn)的主要LOAD易感基因及其突變位點,并簡要介紹了該眾多易感基因在AD發(fā)病中潛在的作用機(jī)制,為今后AD的發(fā)病機(jī)制及治療的研究提供新的靶點。