額顳葉變性（FTLD）是一組以額顳葉萎縮為主要病理表現(xiàn)的臨床綜合征，本文綜述了3種不同的臨床綜合征的臨床表現(xiàn)、病理、基因學表現(xiàn)、檢查方法以及治療進展，該文發(fā)表于最新一期的SeminNeurol雜志。

　　額顳葉變性主要包括三種疾病：行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）以及原發(fā)性進行性失語（PPA）的兩種類型：非流利性/語法錯亂性（nfvPPA）和語義性(svPPA)。

　　三種類型在微觀病理學方面有相互重合的部分，但在行為、執(zhí)行功能、語言和疾病早期運動功能損害方面表現(xiàn)不盡相同，每一種類型在神經影像學上都有獨特的表現(xiàn)。

　　總體來說，F(xiàn)TLD是由于tau蛋白、TDP-43蛋白、肉瘤融合蛋白（FUS）以及p62雙肽蛋白聚集所致。

　　臨床診斷

　　額顳葉變性選擇性地累及特定的神經解剖網絡，bvFTD、nfvFTD、svPPA等神經變性均是從一特定的區(qū)域開始，通過一種類似朊蛋白樣的方式累及其他的神經網絡，形成每一種疾病特定階段的特異性的臨床特征。

　　臨床診斷的過程旨在明確每一種亞型綜合征，然后再推斷可能的蛋白病理類型以及可能的基因突變。該種方法能夠提供更加準確的預后判斷，更加有針對性的治療。

　　左側半球為主型和右側半球為主型的患者之間有顯著的差異。右側半球萎縮為主型的患者（bvFTD以及r-svPPA）傾向于出現(xiàn)情緒冷淡和疏遠、家庭關系受影響，伴有異常行為（通常被認為是精神癥狀）。左側半球為主型的患者最主要表現(xiàn)為語言功能障礙。

　　bvFTD主要表現(xiàn)為行為癥狀。由于早期的退行性變發(fā)生在腹內側前額葉皮質（VMPFC）、前扣帶回皮質（ACC）以及島葉前部等邊緣葉結構，因此早期的癥狀包括社會脫抑制，缺乏動力（淡漠）以及缺乏同情心等。

　　患者家屬可能通常認為患者對家庭失去興趣、抑郁或者患了精神病。脫抑制的癥狀可能從輕度的不合適行為（如擁抱街上的行人）至違反社會習俗的行為（如對他們的體重進行評論）。

　　缺乏同情心是比較突出的癥狀，患者可能會對他們的配偶的急性疾病視而不見。特殊的飲食癖好也開始出現(xiàn)，如僅吃單一顏色的食物；有些患者可能會傾向選擇高碳水化合物的食物，如糖類和薯條等。

　　強迫行為可以從輕度的簡單重復性動作至更為復雜的強迫癥。隨著背外側前額葉皮質（DLPFC）發(fā)生神經退行性變，開始出現(xiàn)執(zhí)行功能的改變、工作記憶受損、注意力轉換障礙等。

　　此外，還存在一種緩慢進展型bvFTD，ChrisKipps以及JohnHodges等人稱之為「擬表型」，這不同于基于簡單診斷標準基礎上的經典型bvFTD。

　　這種亞型的bvFTD患者在執(zhí)行以及其他功能方面的損害可能略輕，萎縮的程度也較輕或者幾乎沒有萎縮。有一些這樣的患者主要表現(xiàn)為精神癥狀，盡管其也有可能由C9Orf72突變所致。

　　1/7的bvFTD患者會出現(xiàn)MND，其表型與散發(fā)性MND相似，但通常早期不會出現(xiàn)下肢無力。由于在病理學方面，F(xiàn)TD-MND與TDP-43B型以及C9Orf72突變有很強的相關性（表3），籍此可與不伴MND的患者相區(qū)分。

　　C9Orf72是bvFTD-MND一種最常見的致病基因，大約占家族性患者的1/3，但其在歐洲更常見，在亞洲相對少見。

　　nfvPPA是一種在語言結構和運用方面出現(xiàn)障礙的典型綜合征。特征性的表現(xiàn)包括非流利性語言表達，語法錯亂以及言語失用。患者能夠理解詞語或者物體的意思，但是對更加復雜的句子理解存在障礙。

　　受累的神經解剖網絡包括優(yōu)勢半球的額葉島蓋部，以及其與補充運動區(qū)之間的連接、前運動皮層和島葉等。

　　因此，早期出現(xiàn)的癥狀包括語速減慢、找詞困難、言語表達和句子的長度減少。當額葉島蓋部與補充運動區(qū)之間聯(lián)系被破壞時，會出現(xiàn)言語失用（即組織語言功能障礙）。

　　此外，當出現(xiàn)左側額葉島蓋部以及DLPFC、島葉、前上顳葉、優(yōu)勢半球扣帶回以及胼胝體受累時，會出現(xiàn)包括簡單詞語在內的語法錯亂的癥狀，即語詞功能和詞形的疏漏和錯誤。

　　與bvFTD患者相比，nfvPPA患者會先于他們認識到自己癥狀的存在，并且能夠保持正常的社會禮儀規(guī)范。但當疾病進展至對側的額葉區(qū)域時，患者最終也會出現(xiàn)行為的紊亂。

　　此外，nfvPPA患者還會同時合并皮質基底節(jié)綜合征（CBS）或者進行性核上性麻痹綜合征（PSPS），可能是由于4-重復tau蛋白病變所致，盡管CBS也可能由于TDP-43A型病理所致，伴或不伴有GRN突變。

　　語義性原發(fā)性進行性失語（svPPA）

　　兩種svPPA綜合征的亞型均存在語義的缺陷，但語言流利性完整。但l-svPPA患者早期出現(xiàn)的癥狀為詞匯意義理解障礙，而r-svPPA患者出現(xiàn)的為有關人臉的識別和情緒表達理解缺陷。

　　癥狀出現(xiàn)與最早期的顳極前側萎縮相關，隨后才會出現(xiàn)額葉，島葉以及海馬前部損害。

　　l-svPPA的早期特征包括找詞困難尤其是名詞而不是動詞?；颊邥褂每偡Q代替特定的事物（如用動物代替貓），最終出現(xiàn)對大多數(shù)名詞都只能稱呼為東西。

　　在晚期，詞語意義的缺失開始變得很明顯，患者對于常用物體的識別很困難。而與此相比，r-svPPA患者最主要表現(xiàn)為行為方面，主要是因為其右半球為主的萎縮，而后期會出現(xiàn)語言的障礙。

　　r-svPPA患者早期會出現(xiàn)同情心缺失、情緒超然等表現(xiàn)，但通常診斷會被延誤，因其會被誤診為精神疾病。

　　有些患者的手法癥狀會是熟悉人物面孔識別障礙，是由于面部感知覺嚴重缺陷所致。在svPPA的中期階段，神經退行性變開始累及對側半球，兩種svPPA類型的患者在癥狀和萎縮方面均趨于一致（圖2）。

　　帕金森綜合征的癥狀

　　大約1/5的bvFTD患者在首次就診時會伴隨有帕金森綜合征的表現(xiàn)。bvFTD和nfvPPA患者中帕金森綜合征的表現(xiàn)更明顯，通常有tau蛋白病理改變，MAPT以及GRN基因突變，但這些不會影響患者的生存率。

　　大部分患者表現(xiàn)為強直型（60%），其余的患者表現(xiàn)為震顫。SvPPA患者很少會出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)。

　　如果FTLD患者早期出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)，考慮診斷為皮質基底節(jié)綜合征以及PSPS。不同于典型的帕金森病患者，PSPS患者通常表現(xiàn)為軸性肌強直，而四肢較少受累，沒有震顫。典型的PSPS患者早期會出現(xiàn)跌倒和上視困難。

　　皮質基底節(jié)綜合征的典型表現(xiàn)為失用（尤其是足部），肢體鏡像現(xiàn)象，注意力缺失，肌張力障礙以及肌陣攣等。皮質受累的癥狀可能與bvFTD和nfvPPA患者表現(xiàn)有重疊。

　　伴有帕金森綜合征的FTLD可由于特定的基因突變所致，包括MAPT以及GRN。GRN基因突變缺陷是由于顆粒前體蛋白單倍體缺失所致，平均發(fā)病年齡為59歲，MAPT突變發(fā)病更早，為49歲。

　　兩種突變類型的患者診斷后的平均生存期為7年。此外，GRN突變的患者在疾病早期可能表現(xiàn)為不對稱的癥狀，表現(xiàn)類似與CBS；而MAPT患者起病為對稱性肌強直，很少為典型的CBS表現(xiàn)。

　　MRI成像方面，GRN突變的患者通常表現(xiàn)為不對稱萎縮，并且累及頂葉皮層，白質異常高信號較為常見。MAPT突變的患者中，通常為對稱性萎縮，且頂葉常不受累。

　　另一個與帕金森綜合征癥狀和MND出現(xiàn)相關的基因突變?yōu)門ARDBP，這是一種少見的基因突變，僅在意大利-法國后裔中有報道，此種類型中靜止性震顫的表現(xiàn)可能更常見。C9Orf72和FUS突變也與帕金森綜合征表現(xiàn)相關，但其更主要表現(xiàn)為MND的運動癥狀。

　　一種更為有意思且獨特的帕金森綜合征成為關島肌萎縮側索硬化帕金森綜合征復合疾?。ˋLS-PDC），其是家族性的，但迄今沒有明確遺傳性或環(huán)境相關的病因，其發(fā)病率也在逐漸下降。

　　臨床上表現(xiàn)為肌強直，運動遲緩，以及非致殘性的動作性震顫。56%的患者會出現(xiàn)腎臟上皮細胞線性沉著癥。

　　其他檢查方法

　　除了詳細的病史和體格檢查可提供最有用的診斷信息外，對疑似FTLD的患者還需進行的檢查包括神經心理學檢查以及頭顱結構性MRI檢查。

　　神經心理學檢查可用于驗證認知功能缺陷的病史。其在bvFTD或r-svPPA疾病早期可能不會有顯著的異常，因為這兩種疾病大部分表現(xiàn)為行為癥狀。對于nfvPPA和l-svPPA患者需要進行特殊的語言功能檢查。

　　一般來說，bvFTD患者會存在執(zhí)行功能障礙，svPPA患者會有語言功能障礙，可通過面對面命名測試證實。nfvPPA患者語言輸出流利性，詞語生成，以及理解復雜句法功能障礙。

　　FTLD重要的檢查方法之一是腦結構性MRI檢查。不同臨床綜合征，同一臨床綜合征不同基因突變的患者其萎縮的類型不同。臨床醫(yī)生應該仔細觀察這些MRI檢查的結果，而不應該僅僅只是依靠放射科醫(yī)生的印象。

　　此外，MRI可有助于排除其他認知和行為異常的原因，如腫瘤，血管病，朊蛋白病以及副腫瘤綜合征。

　　與MRI表現(xiàn)相比，F(xiàn)TLD患者的腦電圖基本沒有特征性的改變，除了輕度的額葉慢波。FTLD患者的功能靜息態(tài)成像，如代謝相關的PET成像，SPECT以及功能MRI檢查可以突出受損的腦網絡的變化。

　　另一種成像方法DTI可以反映白質纖維束結構的完整性。FTLD患者早期即可出現(xiàn)白質纖維束受累，即使是在無癥狀的突變基因攜帶者中也會存在，相比于容積MRI能夠提供更加準確的信息。

　　也有有關FTLD患者液體生物標志物，如血和腦脊液標志物的研究。對于疑似常染色體顯性基因突變需要檢測基因突變，如對于FTLD-tau蛋白病理型，尤其是CBD和PSP患者，重要的危險因素之一是組蛋白1單體型。

　　最佳的研究用腦脊液生物標志物是tau:Aβ1-42比率，F(xiàn)TLD患者該指標遠遠低于AD患者。

　　分子PET對于檢測淀粉樣蛋白病理十分重要。目前臨床指南推薦下列三類患者可接受分子PET檢查：（1）年齡<65歲的年輕患者；（2）持續(xù)性且進展性無法解釋的輕度認知功能障礙患者；（3）非典型或混合型癡呆患者。

　　因此，該檢查可有助于鑒別AD和bvFTD，或鑒別lvPPA和nfvPPA，或用于明確雙重病理改變。不久的未來將會有針對tao蛋白的PET成像，目前尚沒有針對TDP-43或者FUS的PET。