偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科很常見(jiàn)但又十分復(fù)雜的一種疾病，目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。其復(fù)雜性在于患者可能經(jīng)歷多種不同的臨床癥狀；除此之外，患者在偏頭痛發(fā)作期之前也會(huì)經(jīng)歷各種各樣的先兆期癥狀。

　　目前對(duì)先兆期癥狀及其發(fā)生機(jī)制的研究為數(shù)不多，為此，來(lái)自英國(guó)的Goadsby教授等進(jìn)行了一篇綜述，回顧了偏頭痛先兆期的臨床癥狀，并通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)研究揭示了癥狀發(fā)生的可能機(jī)制。該綜述發(fā)表于近期的Headache雜志。

　　先兆期相關(guān)臨床研究

　　自從十九世紀(jì)開(kāi)始，就有臨床研究開(kāi)始關(guān)注偏頭痛先兆期臨床癥狀，這些研究大多數(shù)為回顧性研究，結(jié)果顯示先兆期癥狀的發(fā)生率為7%-88%不等。

　　一項(xiàng)納入100例偏頭痛患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，84%的患者會(huì)出現(xiàn)一項(xiàng)或多項(xiàng)先兆期癥狀，每例患者出現(xiàn)先兆期癥狀的數(shù)目約為7個(gè)；最常見(jiàn)的癥狀包括焦慮、畏聲、易激惹、痛苦感、打呵欠、畏光、無(wú)力以及注意力集中困難等。

　　另一項(xiàng)由Giffin等進(jìn)行的納入120例偏頭痛患者的研究顯示，72%的患者其先兆期癥狀可預(yù)測(cè)72小時(shí)內(nèi)偏頭痛的發(fā)生。

　　最常見(jiàn)的癥狀為疲勞感、注意力集中困難以及頸項(xiàng)僵硬感等。而預(yù)測(cè)價(jià)值最高的癥狀為打呵欠、說(shuō)話和閱讀困難、情緒紊亂等。超過(guò)2/3的患者中，這些癥狀均可預(yù)測(cè)隨后偏頭痛的發(fā)生。

　　先兆期癥狀的病理生理機(jī)制

　　1.多巴胺能機(jī)制：

　　打呵欠是一種陳舊刻板性動(dòng)作，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的參與，包括多巴胺。動(dòng)物研究顯示阿樸嗎啡，一種較強(qiáng)的多巴胺能受體激動(dòng)劑可誘發(fā)打呵欠的動(dòng)作。成年雄性大鼠室旁核注射普拉克索和阿樸嗎啡可引起打呵欠。

　　由于打呵欠是先兆期最具預(yù)測(cè)性的癥狀之一，因此可推測(cè)多巴胺在偏頭痛發(fā)生極早期發(fā)揮了重要作用。下丘腦是早期多巴胺能釋放來(lái)源之一，另一個(gè)可能的作用位點(diǎn)是腦干黑質(zhì)部位。

　　2.邊緣系統(tǒng)：

　　在Giffin研究中，情緒的改變是第二具有預(yù)測(cè)性的先兆期癥狀。疲勞感是最常見(jiàn)的癥狀之一。情緒改變和疲勞感均可能是由于邊緣系統(tǒng)/額葉區(qū)域受累所致，并且可能由下丘腦介導(dǎo)。

　　3.下丘腦：

　　另一個(gè)常見(jiàn)的先兆期癥狀為頸項(xiàng)僵硬感，這可能與下丘腦的某些核團(tuán)相關(guān)。下丘腦后部A11核團(tuán)對(duì)傷害感受性的三叉神經(jīng)傳導(dǎo)具有緊張性抑制作用，而后者是由于多巴胺能D2和5-HT1B/1D受體所介導(dǎo)。

　　如果偏頭痛極早期出現(xiàn)下丘腦功能紊亂，會(huì)影響這種抑制作用，從而促進(jìn)三叉神經(jīng)傳入沖動(dòng)的傳導(dǎo)。而頸項(xiàng)部的不適感正是由于三叉神經(jīng)與C1/C2脊神經(jīng)之間的連接增加導(dǎo)致頸部肌肉緊張所致。

　　先兆期與偏頭痛發(fā)作相關(guān)的癥狀

　　根據(jù)國(guó)際頭痛疾病分類第三版-beta版（ICHD-III-beta）規(guī)定，惡心、畏光以及畏聲均在偏頭痛的定義中，所有這些癥狀均可在先兆期發(fā)生。

　　1.惡心：

　　Giffin研究中大約1/4的患者在先兆期出現(xiàn)了惡心。偏頭痛患者惡心癥狀原因尚不完全清楚。研究顯示可能存在傷害感受性三叉神經(jīng)血管機(jī)制的活化，包括孤束核（NTS）的激活。

　　通過(guò)注射曲坦類藥物可影響這條通路；曲坦類藥物為一種5-HT1B/1D受體的激動(dòng)劑，可直接作用于NTS。因此，筆者認(rèn)為這能夠解釋偏頭痛患者惡心的發(fā)生，因?yàn)榍诡愃幬锟芍委熁颊叩念^痛和惡心癥狀。

　　2.畏光：

　　類似地大約49%的患者在先兆期會(huì)出現(xiàn)畏光癥狀。臨床情況下畏光意味著：首先是對(duì)光線的敏感性增加，這主要是出現(xiàn)在先兆期；其次是在發(fā)作期會(huì)出現(xiàn)光誘導(dǎo)的頭痛癥狀加重。

　　研究顯示這與中樞性作用機(jī)制相關(guān)，包括視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、三叉神經(jīng)、丘腦枕以及枕葉皮層等。這種機(jī)制也能夠解釋對(duì)其他感覺(jué)刺激的敏感性增加，比如聲音、氣味以及移動(dòng)導(dǎo)致的眩暈等。

　　先兆期電生理或影像學(xué)改變

　　電生理研究顯示偏頭痛先兆期會(huì)出現(xiàn)生理學(xué)改變。其相關(guān)的研究包括對(duì)關(guān)聯(lián)性負(fù)變（CNV）、事件相關(guān)動(dòng)作電位（ERP）以及視覺(jué)誘發(fā)動(dòng)作電位的探索。

　　這些電生理研究結(jié)果表明偏頭痛患者會(huì)出現(xiàn)大腦皮層習(xí)慣化的缺失以及皮層應(yīng)答的增加，這會(huì)在偏頭痛發(fā)作前數(shù)天就發(fā)生。一項(xiàng)功能MRI的研究顯示在發(fā)作間期出現(xiàn)的三叉神經(jīng)尾核的激活會(huì)預(yù)測(cè)下一次偏頭痛的復(fù)發(fā)。

　　為進(jìn)一步探索偏頭痛先兆期患者影像學(xué)的特征，筆者采用H215O-PET掃描偏頭痛患者基線時(shí)、先兆期癥狀發(fā)作時(shí)以及偏頭痛發(fā)作時(shí)分別進(jìn)行評(píng)估。

　　研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線相比，所有患者首次先兆期掃描結(jié)果顯示多個(gè)腦區(qū)激活增加，包括下丘腦后外側(cè)、中腦被蓋區(qū)和黑質(zhì)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腦橋背側(cè)以及枕葉、顳葉和前額葉皮層等。

　　研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與無(wú)畏光癥狀的患者相比，伴有畏光癥狀的患者出現(xiàn)楔葉右側(cè)視覺(jué)皮層的顯著激活。與無(wú)惡心癥狀的患者相比，伴有惡心癥狀的患者出現(xiàn)延髓背側(cè)上部以及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）的顯著激活。

　　先兆期的定義？

　　ICHD-III-beta版中指出，患者先兆期可早于偏頭痛發(fā)作數(shù)天或數(shù)小時(shí)出現(xiàn)。其定義認(rèn)為，先兆期癥狀早于偏頭痛癥狀出現(xiàn)2-48小時(shí)，可早于先兆偏頭痛患者的先兆，或無(wú)先兆偏頭痛患者的頭痛癥狀。該定義其實(shí)并不實(shí)用，筆者認(rèn)為先兆期是偏頭痛發(fā)作的一部分，只是在頭痛開(kāi)始之前而已。

　　結(jié)論

　　本綜述討論了偏頭痛先兆期癥狀的發(fā)生率以及其可能的發(fā)生機(jī)制。先兆期影像學(xué)研究表明包括下丘腦在內(nèi)的皮層下區(qū)域以及額葉枕葉和邊緣系統(tǒng)等皮層區(qū)可能參與了先兆期癥狀的發(fā)生。

　　未來(lái)需要設(shè)計(jì)良好的、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估是否在先兆期進(jìn)行治療可預(yù)防偏頭痛的發(fā)作。在偏頭痛先兆期進(jìn)行的研究為我們理解該疾病和對(duì)疾病的治療提供了很大的獲益。