重癥肌無(wú)力（MG）是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉接頭障礙性疾病之一，近期TheLancetNeurology雜志發(fā)表了由挪威學(xué)者Gilhus教授等撰寫(xiě)的一篇綜述，詳細(xì)闡述了MG的臨床表現(xiàn)，分型以及治療，并展望了未來(lái)的研究發(fā)展方向，對(duì)臨床醫(yī)生具有重要的實(shí)踐指導(dǎo)意義。

　　神經(jīng)肌肉接頭疾病

　　神經(jīng)肌肉接頭功能障礙導(dǎo)致的疾病通常特征為部分骨骼肌無(wú)力，但不是所有肌群。獲得性抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭疾病包括自身免疫性和新生兒重癥肌無(wú)力、Lambert–Eaton肌無(wú)力綜合征（LEMS）以及神經(jīng)性肌強(qiáng)直。重癥肌無(wú)力是由于出現(xiàn)針對(duì)突觸后肌肉終板成分的病理性抗體所致（圖1），其特征為波動(dòng)性肌肉無(wú)力。

　　針對(duì)乙酰膽堿受體（AchR）、肌肉特異性激酶（MUSK）以及脂蛋白相關(guān)蛋白4（LRP4）的抗體是最敏感和特異的診斷性標(biāo)志物，并且可用于指導(dǎo)患者的分型。在現(xiàn)代免疫抑制劑、癥狀性和支持性治療下，患者的預(yù)后一般較好。大部分輕中度患者均可獲得完全緩解或者顯著改善。

　　重癥肌無(wú)力中的抗體

　　AchR抗體是重癥肌無(wú)力最高度特異性抗體，在已治療的患者中，抗體濃度的改變可能預(yù)示疾病嚴(yán)重程度，并指導(dǎo)治療決策。放射免疫沉淀法是標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法，可以定量檢測(cè)AchR抗體的含量。MUSK抗體的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法是放射免疫沉淀法或ELISA法。在實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型中，MUSK抗體是具有直接致病性的，但尚未明確重復(fù)檢測(cè)抗體的價(jià)值。

　　LRP4抗體與膜蛋白結(jié)合，可抑制聚集蛋白-LRP4之間的相互作用，從而抑制細(xì)胞膜AChR的聚集。LRP4-MUSK之間相互作用受到干擾也可能是相關(guān)的發(fā)病機(jī)制之一。少部分AChR,，MUSK或LRP4抗體陽(yáng)性的患者中可能檢測(cè)到聚集蛋白抗體。聚集蛋白對(duì)于AChR功能十分重要，但這些抗體是否會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力尚不清楚。

　　在一些AchR相關(guān)的MG患者中可檢測(cè)到肌聯(lián)蛋白和蘭尼堿受體抗體。這些抗體可能并不介導(dǎo)肌肉無(wú)力的產(chǎn)生，但可能是疾病的標(biāo)志物之一，在胸腺瘤相關(guān)的MG患者中更常見(jiàn)。這些抗體也被作為需要長(zhǎng)期免疫抑制劑治療，對(duì)胸腺切除術(shù)治療無(wú)效的嚴(yán)重MG患者的標(biāo)志物。可采用ELISA法檢測(cè)肌聯(lián)蛋白抗體，但無(wú)法檢測(cè)蘭尼堿受體抗體。

　　流行病學(xué)

　　自身免疫性MG全球患病率為40-180/百萬(wàn)人，年發(fā)病率為4-12/百萬(wàn)人。AChR相關(guān)的MG有兩個(gè)發(fā)病年齡高峰，一個(gè)在30歲左右，一個(gè)是超過(guò)50歲?？傮w來(lái)說(shuō)，MG的發(fā)病率和患病率沒(méi)有地域的差異性，但也不是所有疾病亞型都如此。少年型MG在東亞地區(qū)發(fā)病率較高；兒童型（<15歲）MG在亞洲人群中發(fā)生率最高。MUSK相關(guān)的MG在南歐更常見(jiàn)。

　　臨床表現(xiàn)

　　肌無(wú)力是MG最主要的臨床特征。結(jié)合肌無(wú)力發(fā)生的部位、隨時(shí)間出現(xiàn)波動(dòng)性以及運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌無(wú)力這三點(diǎn)可強(qiáng)烈提示MG的診斷。在年輕的眼肌型和球部癥狀的患者中，需把腦干卒中作為鑒別診斷之一。肌無(wú)力可發(fā)生在眼外肌、球部肌肉、肢體以及軀干肌肉（圖2）。眼外肌無(wú)力通常是非對(duì)稱性的（圖3）；而肢體無(wú)力通常為對(duì)稱性的，且近端為著（圖2）。

　　合并癥

　　早發(fā)型和眼肌型MG患者其他自身免疫性疾病的發(fā)生率增加，尤其是甲狀腺炎。胸腺瘤相關(guān)MG患者發(fā)生造血系統(tǒng)自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。MG也會(huì)增加呼吸道感染、骨質(zhì)疏松、超重等疾病的發(fā)生率。一些研究觀察了MG及其亞型與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，但目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。許多研究報(bào)道了胸腺瘤相關(guān)和晚發(fā)型MG中嚴(yán)重心肌炎和心臟傳導(dǎo)異常的發(fā)生。因此，推薦對(duì)嚴(yán)重MG患者進(jìn)行心臟功能的監(jiān)測(cè)。

　　重癥肌無(wú)力亞型

　　1.AChR抗體陽(yáng)性的早發(fā)型MG：早發(fā)型MG是指在50歲之前出現(xiàn)癥狀的患者，采用標(biāo)準(zhǔn)診斷學(xué)測(cè)試可檢測(cè)到AchR抗體；并排除影像學(xué)或手術(shù)發(fā)現(xiàn)胸腺瘤的患者。通常伴有胸腺濾泡增生，對(duì)胸腺切除術(shù)治療效果良好。男女患者比例為1：3。早發(fā)型MG與HLA-DR3，HLA-B8以及其他自身免疫性風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)（表1），這些患者的家屬中自身免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。

　　2.AChR抗體陽(yáng)性的晚發(fā)型MG：晚發(fā)型MG定義為首發(fā)癥狀在50歲之后出現(xiàn)的患者，伴有血清.AChR抗體，影像學(xué)或手術(shù)未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，胸腺增生也極少見(jiàn)；這些患者通常對(duì)胸腺切除術(shù)療效不佳。男性略多于女性。與HLADR2、HLA-B7及HLA-DRB1*15:01等有較弱的相關(guān)性。

　　3.胸腺瘤相關(guān)的MG：該種亞型是一種副腫瘤性疾病。在所有MG患者中胸腺瘤的發(fā)生率約為10-15%，而幾乎所有這些患者均伴有AChR抗體陽(yáng)性。約有30%的胸腺瘤患者最終會(huì)出現(xiàn)MG。

　　4.MUSK相關(guān)的MG：MUSK是一種位于突觸后肌膜表面的蛋白，對(duì)于維持AChR正常功能十分重要。MG患者中MUSK抗體陽(yáng)性的發(fā)生率為1%-4%。這種亞型通常見(jiàn)于成人，很少出現(xiàn)在老年人或兒童中；不伴有胸腺的病理改變，對(duì)胸腺切除術(shù)療效不佳。IgG4抗體在發(fā)病中發(fā)揮重要作用，與HLA-DQ5有一定的相關(guān)性。臨床主要以顱神經(jīng)和球部肌肉受累為主，1/3患者表現(xiàn)為上瞼下垂和復(fù)視，肢體無(wú)力不常見(jiàn)，眼肌通常不受累。

　　5.LRP4相關(guān)的MG：在AChR和MUSK抗體陰性的患者中，LRP4抗體檢出率約為2%-27%，主要以女性為主。大部分患者表現(xiàn)為眼肌或全身輕度的MG，20%的患者在2年內(nèi)只有眼肌的癥狀，呼吸肌受累極罕見(jiàn)。2/3的患者胸腺萎縮或正常。

　　6.抗體陰性的全身型MG：不伴有AChR，MUSK或LRP4抗體，發(fā)病機(jī)制具有異質(zhì)性的一組患者。部分患者出現(xiàn)低親和性的抗體，但常規(guī)方法檢測(cè)不到；其發(fā)生率約為20-50%。有些患者可能出現(xiàn)抗原未知的致病性抗體。對(duì)于沒(méi)有任何特異性抗體的患者，診斷較為困難。

　　7.眼肌型MG：肌無(wú)力癥狀僅局限于眼外肌。單純眼肌型患者發(fā)展為全身型的風(fēng)險(xiǎn)很高。約有一半的患者可檢測(cè)到AChR抗體；MUSK抗體很少見(jiàn)。

　　胸腺病理改變

　　胸腺瘤與MG相關(guān)，大部分早發(fā)型和一部分晚發(fā)型、眼肌型和抗體陰性的患者中可出現(xiàn)胸腺增生。對(duì)所有MG患者均應(yīng)進(jìn)行縱隔CT或MRI檢查。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)均強(qiáng)烈提示早發(fā)型和胸腺瘤相關(guān)MG是在胸腺內(nèi)開(kāi)始發(fā)生的。AchR的表達(dá)可在胸腺上皮細(xì)胞內(nèi)激活；特異性針對(duì)AchR的自身反應(yīng)性T細(xì)胞可逃避正常的胸腺內(nèi)免疫監(jiān)視，進(jìn)入外周并刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

　　神經(jīng)生理學(xué)檢查

　　典型的MG患者通常不需要進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)檢查；對(duì)于未檢測(cè)到自身抗體的患者來(lái)說(shuō)該檢查對(duì)于校正診斷十分重要。重復(fù)神經(jīng)刺激和單纖維肌電圖是非常有用的檢查；單纖維肌電圖是最敏感的，而重復(fù)刺激顯示遞減是最特異性的。

　　重癥肌無(wú)力的治療

　　1.癥狀性藥物治療：增加神經(jīng)肌肉終板乙酰膽堿含量的藥物可改善所有MG患者的肌無(wú)力癥狀，吡斯的明是首選藥物。其他乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明和安貝氯銨也可選用。對(duì)這些藥物治療療效較好也可作為抗體陰性患者的診斷性線索之一。對(duì)于MUSK相關(guān)的MG，乙酰膽堿酯酶抑制劑可能不太有效，并可能誘導(dǎo)不良反應(yīng)。格隆溴銨、硫酸阿托品和洛派丁胺可用于治療毒蕈堿型不良反應(yīng)。

　　2.免疫抑制劑治療：?jiǎn)为?dú)使用癥狀性治療未完全緩解的MG患者可加用免疫抑制劑治療（圖4）。療效和不良反應(yīng)呈劑量依賴性。為最大化療效和最小化不良反應(yīng)，通常采用聯(lián)合治療策略。強(qiáng)的松和強(qiáng)的松龍對(duì)所有MG亞型患者均有效，2-6周后可起效。起始劑量通常為0.75-1.0mg/kg/天，并逐漸加量，推薦隔天給藥的方式，可減少不良反應(yīng)。在達(dá)到最佳改善后，可逐漸減量，并維持最小劑量。對(duì)眼肌型MG患者，還可減少發(fā)展為全身型的風(fēng)險(xiǎn)。