兒童精神醫(yī)學(xué)盡管還是一個(gè)相對(duì)年輕的學(xué)科，但卻在快速發(fā)展之中。心理健康從兒童抓起落實(shí)到了中國《兒童心理保健技術(shù)規(guī)范》之中；《中華人民共和國精神衛(wèi)生法》中強(qiáng)調(diào)學(xué)校應(yīng)加強(qiáng)兒童青少年心理健康教育；兒童精神疾病的終生影響及早期干預(yù)的重要性充分體現(xiàn)在DSM-5中。近年來，"服務(wù)、研究、創(chuàng)新、提高"成為兒童青少年精神醫(yī)學(xué)發(fā)展的主旋律。然而，2015年1月美國總統(tǒng)奧巴馬提出了"精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃(precisionmedicineinitiative)"[1]無疑影響了兒童精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展軌跡。精準(zhǔn)與模糊成為了不得不思考的問題。
2015年美國國立衛(wèi)生研究院FrancisCollins在NEnglJMed上詳盡闡述了精準(zhǔn)醫(yī)療的短期計(jì)劃和長期計(jì)劃[2]。2016年2月我國正式啟動(dòng)了9項(xiàng)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，精準(zhǔn)醫(yī)療居首，其規(guī)模和投入之巨大前所未有[3]。因此，知己知彼，調(diào)整思路，更新理念已勢(shì)在必行！
縱觀人類與疾病斗爭的歷史，精確的診斷與治療一直是目標(biāo)和夢(mèng)想。然而，對(duì)于病因不清的精神疾病而言出現(xiàn)了精準(zhǔn)與模糊的混亂，從"黑箱"到"灰箱"再到"透明"，從綜合征到單一疾病，從單一疾病再到譜系障礙，許多醫(yī)生和學(xué)者的觀念混亂了，制定診斷標(biāo)準(zhǔn)的專家們也困惑了。這在兒童精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展方面尤為突出和具有代表性。
一、兒童精神障礙診斷與分類引發(fā)的思考
18—19世紀(jì)，兒童精神疾病的診斷與分類都是按照成人的標(biāo)準(zhǔn)，以"小大人"的形式出現(xiàn)，沒有兒童特有疾病的診斷和分類。20世紀(jì)以來人們逐漸認(rèn)識(shí)到兒童的特殊性，因而確定了特發(fā)于兒童和青少年時(shí)期的精神障礙并進(jìn)行了單獨(dú)分類。最新頒布的DSM-5中又以人類生命周期發(fā)展變化為觀點(diǎn)，將兒童和成人精神疾病融合。注意缺陷多動(dòng)障礙、孤獨(dú)癥等不再只是兒童的專利。但是DSM-5中并沒有像人們期待的那樣，以病因或基因問題精準(zhǔn)地分類精神障礙，而是將許多頗受爭議的譜系障礙引入。孤獨(dú)譜系障礙(auti
smspectrumdisorder，ASD)、精神分裂癥譜系及其他精神病障礙等成了新的診斷分類名詞。同時(shí)，雷特綜合征(Rettsyndrome)是兒童廣泛性
發(fā)育障礙中與孤獨(dú)癥并列的主要疾病，因其致病基因MECP2基因被發(fā)現(xiàn)而從精神科劃分至兒童神經(jīng)科疾病。這些變化充分說明了模糊與精準(zhǔn)是辨證的，探索精神疾病病因的研究和精準(zhǔn)醫(yī)療從未停止過。
然而，兒童精神疾病病因的發(fā)現(xiàn)絕非易事。目前兒童精神障礙的診斷與分類仍然以臨床現(xiàn)象學(xué)為基礎(chǔ)，以探尋臨床之共性為特點(diǎn)。若要精準(zhǔn)地研究復(fù)雜的精神疾病的病因，粗獷的譜系障礙無疑會(huì)帶來問題。如臨床表現(xiàn)為生活難以自理的童年瓦解癥(Heller'sdisease)和幾乎與健康人無異的阿斯伯格綜合征(Asperg'ssyndrome)都屬于ASD，顯然臨床表型和基因型是有區(qū)別的?？上攵绻赃@樣的臨床表型去研究基因型及精準(zhǔn)的病因?qū)?huì)出現(xiàn)什么樣的結(jié)果。研究證實(shí)ASD并不是一種單一疾病，如同雷特綜合征的病因被發(fā)現(xiàn)后從ASD家族分離出去一樣，隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，將會(huì)有更多的疾病病因被研究清楚而按病因進(jìn)行分類，甚至歸屬到神經(jīng)科或其他學(xué)科，從而達(dá)到精準(zhǔn)的醫(yī)療。
因此，采用DSM-5等新的診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，要了解其精髓，模糊和精準(zhǔn)是辯證的。目前ASD的病因未明，近5年來國家投入了大量的研究經(jīng)費(fèi)，用來直接或間接支持ASD相關(guān)的研究，估計(jì)經(jīng)費(fèi)額度以"億"計(jì)算，如國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃、國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃、國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目、國家科技支撐計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究計(jì)劃等項(xiàng)目；衛(wèi)生部辦公廳頒布了《中國孤獨(dú)癥診療康復(fù)指南》和國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)制定的《兒童心理保健技術(shù)規(guī)范》用于規(guī)范ASD的臨床表型和規(guī)范化的診斷；中國殘疾人聯(lián)合會(huì)也積極推進(jìn)全社會(huì)對(duì)ASD的關(guān)注，國家領(lǐng)導(dǎo)人和社會(huì)公益人士也積極關(guān)心、推動(dòng)ASD的研究和治療。但病因?qū)W研究收效甚微，并未見突破性的進(jìn)展，甚至有些研究結(jié)果相互矛盾，有些研究中涉及多種疾病，缺少單一性和特異性的結(jié)果。其實(shí)，目前研究的誤區(qū)仍較多，如臨床和基礎(chǔ)研究脫節(jié)，表型與基因型不符，單一疾病還是復(fù)合障礙并不清楚，這些已嚴(yán)重地影響了我國關(guān)于ASD病因的研究[4]。
關(guān)于兒童精神分裂癥的研究也遇到了同樣的尷尬局面，對(duì)于精神分裂癥的臨床分型已經(jīng)不再要求精確的亞型，不再強(qiáng)調(diào)單純型、青春型及緊張型的不同。這一譜系的臨床表型會(huì)研究出什么樣的基因型？不得不令人思考。我們從孤獨(dú)癥的研究中已經(jīng)得到啟發(fā)，但是目前關(guān)于精神分裂癥和
抑郁癥等重大精神科疾病的研究，同樣有許多學(xué)者受軀體疾病研究的影響，熱衷于用一個(gè)或幾個(gè)生物標(biāo)記物解釋復(fù)雜的疾病，視為"精準(zhǔn)醫(yī)療"。其實(shí)，精神疾病是受軀體-心理-社會(huì)因素共同作用的疾病。精神科的精準(zhǔn)醫(yī)療也不應(yīng)該脫離這一疾病模式。
二、精準(zhǔn)與模糊
美國倡導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)療，但是美國的精神疾病診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)又充滿著模糊。顯然，精準(zhǔn)醫(yī)療在精神科不是一件簡單的事。精準(zhǔn)醫(yī)療是從宏觀到微觀，再從微觀到宏觀的過程，不可割裂。精神科的精準(zhǔn)醫(yī)療不可陷入"盲人摸象"式的"精準(zhǔn)"。其實(shí)奧巴馬的精準(zhǔn)醫(yī)療四要素：精確(therighttreatment)、準(zhǔn)時(shí)(attherighttime)、共享(giveallofusaccess)、個(gè)體化(personalizedinformation)強(qiáng)調(diào)的是全面的精準(zhǔn)。
(一)精準(zhǔn)醫(yī)療四要素
1．精確：
"合適的患者，合適的時(shí)間，合適的治療"。對(duì)于"合適的治療"，奧巴馬列舉了獲得性免疫缺陷綜合征患者的例子："對(duì)他們的基因測(cè)試，使醫(yī)生知道此種新的治療藥物對(duì)哪些人會(huì)有效，而對(duì)哪些人會(huì)有不良反應(yīng)。這樣受惠的患者現(xiàn)在還
不夠多，但是會(huì)變得越來越多，未來就在眼前"。
2．準(zhǔn)時(shí)：
FrancisCollins報(bào)告中提到"準(zhǔn)時(shí)就是一切(timingiseverything)"。所有的醫(yī)療只有在合適的時(shí)間才是真正合適的，這也體現(xiàn)了預(yù)測(cè)醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)的含意，即五前：婚前、孕前、植入前、產(chǎn)前以及癥狀前這樣的合適時(shí)間段。"要保證我們建立的這一體系能預(yù)防疾病，保證健康，而不是僅僅依賴發(fā)病后的治療"。
3．共享：
醫(yī)學(xué)的發(fā)展應(yīng)該使"我們自己和我們的家人都更加健康(keepourselvesandourfamilieshealthier)"。共享還意味著"共為"。凱撒醫(yī)療集團(tuán)(KaiserPermanente)、梅奧診所(MayoClini)、美國退伍軍人事務(wù)部(UnitedStatesDepartmentofVeteransAffairs)等機(jī)構(gòu)都已表示對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的支持和參與。
4．個(gè)體化：
奧巴馬并沒有貶低或排斥另一種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的提法"個(gè)體化醫(yī)學(xué)"——"有的場合，有人把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)稱之為個(gè)體化醫(yī)學(xué)"。"每個(gè)患者都是獨(dú)一無二的，醫(yī)生們一直都在極盡所能去因人用藥。就像你要輸血，血型一定要匹配，這是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)。"
(二)目前我國兒童精神障礙研究中亟待解決的問題
了解了精準(zhǔn)醫(yī)療的精髓，回顧近些年國內(nèi)的研究歷程，有些問題值得關(guān)注。
1．精準(zhǔn)臨床表型：
從根本上分析，除了DSM-5中關(guān)于"譜系障礙"的診斷問題之外，目前基礎(chǔ)研究條件和水平較高的研究單位，臨床力量不一定強(qiáng)大；臨床條件較好的醫(yī)院，基礎(chǔ)研究水平又不一定跟得上。雖然研究多采用基礎(chǔ)與臨床結(jié)合的方式,但我國兒童精神科醫(yī)師隊(duì)伍薄弱，又缺乏專業(yè)醫(yī)師的嚴(yán)格準(zhǔn)入制度；還有我國各地快速建立起來的眾多"康復(fù)中心"，多數(shù)缺乏專業(yè)人士把關(guān)，可想而知臨床病例標(biāo)準(zhǔn)化問題必然非常嚴(yán)重。其實(shí)，《兒童孤獨(dú)癥診療康復(fù)指南》《兒童心理保健技術(shù)規(guī)范》《兒童注意缺陷多動(dòng)障礙防治指南》等主要精神疾病的診療指南已經(jīng)制定完成。較為準(zhǔn)確的診斷對(duì)臨床表型的確定是可行的，關(guān)鍵是要強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，開展專業(yè)機(jī)構(gòu)的聯(lián)合攻關(guān)。
2．科學(xué)掌握疾病的分類和診斷：
最新的美國疾病診斷與分類手冊(cè)明確了許多"譜系障礙"，其目的是利于臨床歸類和治療。但是，對(duì)于探討病因的研究，臨床表型應(yīng)準(zhǔn)確，研究應(yīng)該盡量確定到亞型。很顯然，各種"譜系障礙"的兩極都很難統(tǒng)一為同樣的個(gè)體化模式，其病因應(yīng)該有所不同，若臨床樣本混為一談，那么關(guān)于病因的研究又怎么能有個(gè)體化的發(fā)現(xiàn)呢？顯然，在采用最新診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)科學(xué)，特別是病因?qū)W研究時(shí)更應(yīng)該細(xì)化，將亞型和功能進(jìn)行細(xì)化和分析。
3．科學(xué)決策避免盲目和重復(fù)：
目前多部門投入大量資金用于兒童精神疾病的研究，這無疑是件好事，但是有許多研究雷同和重復(fù)。因此，從國家層面應(yīng)統(tǒng)籌資金和研究力量，并進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)，將好鋼用到刀刃上，兒童精神疾病的研究一定能有所突破。關(guān)鍵是盡快走出誤區(qū)，在兒童精神科盡量精準(zhǔn)臨床表型，規(guī)范診斷程序，發(fā)展個(gè)體化治療，發(fā)揮各學(xué)科的優(yōu)勢(shì)聯(lián)合攻關(guān)。
三、技術(shù)創(chuàng)新將影響兒童精神障礙精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展
精準(zhǔn)表型和基因型的研究除了需要臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐，還離不開現(xiàn)代化的科學(xué)研究技術(shù)?；蚓庉嫼突蛑委煂⒂兄谕茝V兒童精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
靶向基因編輯技術(shù)成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列(clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats，CRISPR)是2012年才被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并加以利用的技術(shù)，2015年被Science列為十大科學(xué)發(fā)現(xiàn)之首，其成為生物醫(yī)學(xué)史上第一種可高效、精確、程序化地修改細(xì)胞基因組包括人類基因組的工具。由于CRISPR有著精確、成本低及操作簡便等特點(diǎn)，許多科研機(jī)構(gòu)均開始開發(fā)利用這項(xiàng)技術(shù)，它"將會(huì)給許多領(lǐng)域帶來
持久的興奮和樂觀"，勢(shì)必"對(duì)研究產(chǎn)生革命性影響"[5]。已有在發(fā)育缺陷胎兒中研究獲得突破性成果的報(bào)道，兒童精神疾病的精準(zhǔn)治療研究將成為重點(diǎn)之一。
2015年三星推出了一款名為"LookAtMe"應(yīng)用軟件，這款軟件能夠讓孤獨(dú)癥患兒通過玩一系列游戲，并接受挑戰(zhàn)和測(cè)試，從而提高他們進(jìn)行眼神交流以及社交的能力。三星在其一項(xiàng)研究中對(duì)20名兒童進(jìn)行了測(cè)試，這些兒童使用這款應(yīng)用軟件8周，結(jié)果顯示這款應(yīng)用軟件能夠幫助60％的兒童提高通過眼神"溝通"的能力[6]。這使得復(fù)雜的孤獨(dú)癥康復(fù)訓(xùn)練得以推廣和量化評(píng)估，有利于個(gè)體化治療的開展。
改善心理學(xué)研究中許多心理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果都無法重復(fù)，而今提出的一種解決方法是"預(yù)注冊(cè)"，即在實(shí)驗(yàn)前公布實(shí)驗(yàn)方案，最終無論結(jié)果如何都會(huì)公布結(jié)果與統(tǒng)計(jì)分析，從而保證實(shí)驗(yàn)的透明性，避免研究人員僅選擇有利的那部分?jǐn)?shù)據(jù)。
互聯(lián)網(wǎng)移動(dòng)技術(shù)、大數(shù)據(jù)及精準(zhǔn)醫(yī)療同樣也將影響兒童精神疾病的研究、診斷和治療。由于國家的重視、各種基金的投入及兒童腦發(fā)育的特點(diǎn)，精準(zhǔn)醫(yī)療大潮中兒童精神醫(yī)學(xué)的發(fā)展可能會(huì)成為精神醫(yī)學(xué)發(fā)展的風(fēng)向標(biāo)。精準(zhǔn)醫(yī)療是應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類和診斷，制定具有個(gè)性化的預(yù)防和治療方案。顯然，兒童腦的發(fā)育對(duì)基因和環(huán)境影響的敏感度最高，檢測(cè)和干預(yù)治療效果也最明顯。
綜上，精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)被列入中國重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃九大項(xiàng)目之首，未來5年將受到重點(diǎn)扶持。兒童精神疾病的多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)，從宏觀到微觀，從生物標(biāo)記物的探尋到心理和社會(huì)因素影響的綜合研究符合兒童精神疾病精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。
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