發(fā)作性睡病是慢性嗜睡的最常見病因，發(fā)病比約為1/2000；由于臨床醫(yī)生對(duì)該病臨床表現(xiàn)并不熟悉，因此大約有一半的患者處于未診斷的狀態(tài)。為進(jìn)一步幫助臨床醫(yī)生識(shí)別和診斷該病，來自哈佛大學(xué)的Scammell教授撰寫了一篇綜述，詳細(xì)闡述了該病的臨床診治，發(fā)表于近期的NEJM雜志中。

　　臨床表現(xiàn)

　　患者通常在10～20歲之間起病，以突發(fā)的持續(xù)性日間嗜睡為主要表現(xiàn)；大部分患者嗜睡十分嚴(yán)重，導(dǎo)致學(xué)習(xí)、工作和其他活動(dòng)難以進(jìn)行。發(fā)作性睡病患者的嗜睡會(huì)每日發(fā)生，并且在晚上睡眠充足的情況下也會(huì)發(fā)生；并且這些患者在晚上睡醒或短暫的小睡之后會(huì)顯得特別有精神，但1～2小時(shí)之后又會(huì)感覺嗜睡。

　　猝倒發(fā)作是發(fā)作性睡病的另一個(gè)特征，以快速眼動(dòng)（REM）睡眠調(diào)節(jié)障礙為主要特征，表現(xiàn)為肌肉完全性或部分性癱瘓。猝倒發(fā)作通常由強(qiáng)烈的情緒誘因所觸發(fā)（圖1）；大部分為積極的情緒，有時(shí)候也會(huì)由強(qiáng)烈的消極情緒所觸發(fā)。發(fā)作的時(shí)間通常持續(xù)許多秒，首先累及的是面部和頸部（部分性猝倒發(fā)作），然后擴(kuò)展至軀干和肢體（完全性猝倒發(fā)作），呼吸肌不受累。猝倒發(fā)作對(duì)診斷來說很有意義，尤其是I型的患者。

　　另一癥狀為睡眠癱瘓，發(fā)生患者剛剛醒來時(shí)，偶可見于睡眠中。伴有入睡前幻覺，典型的表現(xiàn)為看到陌生人在臥室里或者是某人被動(dòng)物所攻擊；通常持續(xù)時(shí)間為1～2分鐘。除此之外，發(fā)作性睡病的患者還伴有其他問題，包括體重過多、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙（夜間肌陣攣）、夢(mèng)游以及REM睡眠行為障礙、抑郁等。

　　診斷及鑒別診斷

　　發(fā)作性睡病的診斷通常依賴于病史，但確診需要一夜的多導(dǎo)睡眠圖以及多次睡眠潛伏期試驗(yàn)。過夜的睡眠監(jiān)測(cè)有助于鑒別其他日間嗜睡的原因。發(fā)作性睡病的患者通常表現(xiàn)為片段樣輕睡眠，以及過早地進(jìn)入REM睡眠期（入睡后不到15分鐘）。

　　在進(jìn)行多次睡眠潛伏期試驗(yàn)時(shí)，患者每隔2小時(shí)就睡一次，每次睡20分鐘，通常從早上8點(diǎn)開始，持續(xù)到下午5～6點(diǎn)。發(fā)作性睡病患者通常在8分鐘內(nèi)就睡著了，而健康人入睡時(shí)間通常超過15分鐘。

　　此外，發(fā)作性睡病的患者通常在白天會(huì)有至少2次REM睡眠，而健康人在白天幾乎不會(huì)有REM睡眠。在進(jìn)行多次睡眠潛伏期試驗(yàn)前，需停用所有干擾睡眠的藥物，并保證患者試驗(yàn)前一周內(nèi)夜間睡眠良好。

　　發(fā)作性睡病需要與其他睡眠障礙性疾病相鑒別（見總結(jié)）。

　　總結(jié)：慢性日間嗜睡的鑒別診斷

　　1.睡眠不足：平時(shí)睡眠減少，在周末以及假期睡眠增多。

　　2.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征：打鼾、呼吸暫停發(fā)作、扁桃體和舌頭肥大、懸雍垂過長、肥胖。

　　3.發(fā)作性睡?。衡У拱l(fā)作、入睡前幻覺、睡眠麻痹、片段樣睡眠。

　　4.睡眠相位后移綜合征：白天嗜睡，晚上清醒。

　　5.周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙：踢腿動(dòng)作影響到患者睡眠，通常伴有不寧腿綜合征、鐵缺乏、尿毒癥和神經(jīng)病變。

　　6.輪班睡眠障礙：晚上上夜班時(shí)嗜睡，白天時(shí)睡眠不足。

　　7.使用鎮(zhèn)靜類藥物：抗失眠藥物、麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥類藥物、抗精神病藥物、抗抑郁藥、抗組胺類藥物。

　　8.特發(fā)性睡眠過多：夜間睡眠時(shí)間過長，很難從睡眠中醒來。

　　9.抑郁：在床上的時(shí)間增加，但多次睡眠潛伏期試驗(yàn)顯示功能性睡眠很少。

　　10.其他疾?。杭谞钕俟δ艿拖?、帕金森病、Prader–Willi綜合征、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良。

　　病理學(xué)和遺傳學(xué)特征

　　目前已明確的有兩種類型的發(fā)作性睡病。I型發(fā)作性睡病以猝倒發(fā)作和腦脊液內(nèi)極低水平的食欲素A為特征；而II型發(fā)作性睡病患者通常不伴有猝倒發(fā)作，且食欲素A水平正常。這種區(qū)別提示兩種類型可能潛在的病因不同。I型患者通常嗜睡和其他癥狀表現(xiàn)較重，診斷容易；而II型患者多次睡眠潛伏期試驗(yàn)可能出現(xiàn)假陽性或假陰性。

　　I型發(fā)作性睡病是由于產(chǎn)食欲素的神經(jīng)元嚴(yán)重丟失所致。食欲素A和B都是外側(cè)下丘腦神經(jīng)元分泌的一種小分子肽類神經(jīng)遞質(zhì)，1999年被首次發(fā)現(xiàn)與發(fā)作性睡病相關(guān)。II型發(fā)作性睡病中這些神經(jīng)元損傷不明顯，但其具體原因尚不明確。

　　超過98%的I型患者攜帶有HLA-DQB1*06:02基因；部分II型患者中也有攜帶。該基因會(huì)使發(fā)作性睡病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加200倍。I型發(fā)作性睡病患者與其他基因的多態(tài)性也相關(guān)，包括DQA1*01:02、HLA-DQ等位基因、HLA-DP及TCRA、TCRB、P2RY11、EIF3G、ZNF365、IL10RB-IFNAR1、CTSH、TNFSF4.25等。

　　發(fā)作性睡病的癥狀通常在晚春時(shí)節(jié)發(fā)作，這提示該病可能與冬季的感染相關(guān)。比如，患者發(fā)病后可檢測(cè)到高滴度的溶血鏈球菌素O的抗體。H1N1流感流行期間，發(fā)作性睡病的發(fā)生率明顯增加。這些現(xiàn)象也提示免疫機(jī)制可能參與發(fā)作性睡病的發(fā)生；感染可能觸發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損傷產(chǎn)食欲素神經(jīng)元。

　　此外，在極少數(shù)情況下，發(fā)作性睡病也可作為更廣泛的下丘腦損傷的一部分出現(xiàn)；比如結(jié)節(jié)病、脫髓鞘、卒中、腫瘤或副腫瘤綜合征等。

　　神經(jīng)生物學(xué)特征

　　食欲素神經(jīng)元在清醒狀態(tài)下激活，釋放食欲素，刺激靶向神經(jīng)元以維持和促進(jìn)覺醒狀態(tài)；包括皮層、基底前腦、腦干和下丘腦。食欲素對(duì)靶向神經(jīng)元具有持續(xù)的作用，有助于維持全天的覺醒狀態(tài)。食欲素信號(hào)傳遞受損會(huì)導(dǎo)致這些腦區(qū)活動(dòng)受損，導(dǎo)致嗜睡發(fā)作。

　　強(qiáng)烈的情緒刺激通過興奮產(chǎn)食欲素神經(jīng)元和杏仁核來激活內(nèi)側(cè)前額葉皮層神經(jīng)元。在發(fā)作性睡病患者中，產(chǎn)食欲素神經(jīng)元損傷，該通路功能被打亂，導(dǎo)致下行通路的激活，抑制了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致部分或完全性猝倒發(fā)作。

　　由情緒觸發(fā)的猝倒發(fā)作可能通過內(nèi)側(cè)前額葉皮層以及杏仁核激活腦橋的環(huán)路導(dǎo)致肌肉麻痹所致。食欲素信號(hào)同時(shí)也會(huì)增強(qiáng)代謝、交感神經(jīng)張力以及獎(jiǎng)賞行為等。這些通路的紊亂可能導(dǎo)致肥胖和抑郁的發(fā)生。