一、炎性介質與抑郁癥的關聯(lián)性研究
在抑郁癥炎性機制中，細胞因子和急性期蛋白是最重要的調節(jié)因子。細胞因子包括白細胞介素(interleukin,IL)、干擾素和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等。急性期蛋白主要代表物質是C-反應蛋白。
1．表達相關研究：
大量臨床研究顯示，抑郁癥患者存在外周血炎性介質水平改變，且可被抗抑郁藥治療而逆轉。
細胞因子：病因學：系統(tǒng)綜述和Meta分析顯示，抑郁癥患者外周血清或血漿中IL-6、TNF-α表達升高，青少年抑郁患者IL-1β、TNF-α表達升高，并與兒童創(chuàng)傷、神經
發(fā)育存在關聯(lián)。Khandaker等對4500名青少年進行為期9年的前瞻性追蹤研究，結果顯示IL-6水平升高可增加抑郁癥發(fā)病風險。范開華等研究顯示，我國抑郁癥患者IL-6和IL-1β表達均高于對照組?？挂钟舣熜В篐annestad等的Meta分析顯示，抗抑郁治療能夠降低個體血清IL-6、IL-1β表達水平，TNF-α變化不顯著；進一步分層分析顯示，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)抗抑郁藥可降低IL-6和TNF-α水平。另有Meta分析顯示，抗抑郁治療無效患者呈現出高炎性水平，抗抑郁治療后IL-6表達下降，難治性抑郁患者治療無效與持續(xù)性TNF-α增高有關。
C-反應蛋白：病因學：有研究顯示，C-反應蛋白表達升高與抑郁癥狀明顯相關，C-反應蛋白水平升高可明顯增加抑郁癥發(fā)病風險。但Copeland等對1420名兒童青少年進行的前瞻性隨訪研究顯示，C-反應蛋白水平升高不是抑郁癥的預測因素，而與抑郁癥的累積發(fā)作次數有關?？挂钟舣熜В篗eta分析顯示，抗抑郁治療后C-反應蛋白水平降低。有研究使用艾司西酞普蘭和去甲阿米替林治療抑郁癥患者12周，結果顯示，如果基線C-反應蛋白濃度較低(<1mg/L)，使用艾司西酞普蘭治療效果較好；如果基線C-反應蛋白濃度較高，使用去甲阿米替林治療效果較好。
綜上所述，IL-1β、IL-6、TNF-α、C-反應蛋白等炎性介質可能成為抑郁癥發(fā)病和療效評估的重要生物學標記物。但是，炎性介質是否在抑郁癥中具有較好的特異性呢？Gold
smith等的Meta分析顯示，抑郁癥、雙相障礙和精神分裂癥患者IL-6、TNF-α、可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)、IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)高于正常對照；治療后，抑郁癥和精神分裂癥患者IL-6表達降低，雙相障礙躁狂發(fā)作患者IL-1受體拮抗劑表達降低，精神分裂癥患者可溶性IL-2受體表達升高；慢性期抑郁癥患者IL-6增加，精神分裂癥和雙相障礙患者IL-6、IL-1β、可溶性IL-2受體表達增加。提示抑郁癥、雙相障礙和精神分裂癥在疾病急性和慢性階段可能存在相似的神經免疫功能異常，未來仍需要進一步研究以確定抑郁癥特異的生物學標記物。
遺傳易感性也是影響抑郁癥的重要病因，細胞因子、C-反應蛋白以及代謝酶相關基因遺傳易感性與抑郁癥關系密切。
細胞因子基因：多個炎性細胞因子與抑郁癥存在關聯(lián)性。其中，IL-1β和TNF-α的功能區(qū)基因變異與抑郁癥發(fā)病及抗抑郁療效更為密切，而IL-6基因多數研究顯示與抑郁癥或抑郁癥狀無關聯(lián)。IL-1β：關于IL-1β與抑郁癥的關聯(lián)研究主要集中在-511(C/T)(rs16944)基因多態(tài)性。有研究顯示，C等位基因與抑郁癥嚴重程度、老年抑郁癥早發(fā)以及抗抑郁療效不足有關。IL-1β基因-511(C/T)和-31(T/C)(rs1143627)多態(tài)性組成的C/C-T/T單倍型與復發(fā)抑郁相關，并能夠升高IL-1β的表達水平。關于新疆維吾爾族抑郁癥患者的研究顯示，未發(fā)現IL-1β基因與抑郁癥發(fā)病有關。TNF-α：研究顯示TNF-α基因啟動子區(qū)-308(A/G)(rs1800629)多態(tài)性與抑郁癥相關。Kim等在韓國人群研究顯示，A等位基因與抑郁癥以及卒中后抑郁有關，而Cerri(2009年)在高加索人群研究則顯示G等位基因與老年抑郁癥發(fā)病有關，以上研究結果不同可能由于種族差異所致。此外，Bosker等研究顯示，TNF-α基因的rs769178多態(tài)性與抑郁癥有關。目前暫未檢索到TNF-α基因與中國漢族人群的關聯(lián)研究報道。
C-反應蛋白基因：盡管諸多研究顯示C-反應蛋白升高與抑郁癥關系密切，但關于其遺傳易感性仍缺乏令人信服的證據。Almeida等[18]在3700名社區(qū)老年男性(年齡≥70歲)人群的研究顯示，C-反應蛋白基因rs1205(G/A)多態(tài)性與血清低C-反應蛋白濃度相關，并增加老年抑郁癥發(fā)病風險；攜帶AA基因型患抑郁癥風險明顯高于GG/GA型。Luciano等選取1936名蘇格蘭人作為研究對象，其中1091名年齡≥70歲，結果顯示，rs1800947(C/G)基因多態(tài)性與年齡>80歲老年抑郁癥發(fā)病相關。但是，Halder(2010年)和Gaysina(2011年)等以正常人和有情緒問題青少年人群為研究對象的研究并未發(fā)現C-反應蛋白基因與抑郁癥狀以及情緒問題有關。
代謝酶相關基因：磷脂酶A2(phospholipasea2,PLA2)、環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX2)、一氧化氮合酶(oxydenitriquesynthase,NOS)等代謝酶的相關遺傳變異也與抑郁癥有關。PLA2:Pae(2004年)等在韓國人群中的研究顯示PLA2基因BanI多態(tài)性的G等位基因能夠增加抑郁癥發(fā)病風險。Su等在中國漢族人群中也發(fā)現BanI多態(tài)性能夠增加丙型肝炎患者干擾素-α所致的抑郁癥發(fā)生風險。COX2：Su等[20]研究顯示，COX2基因rs4648308多態(tài)性與干擾素-α所致抑郁相關，A等位基因和A/G基因型是風險基因。Ga?ecki等[21]研究顯示，-765(G/C)多態(tài)性與復發(fā)抑郁癥有關，G/G基因型和G等位基因攜帶者抑郁癥發(fā)病風險增加2.5倍。NOS：Galecki等研究顯示，NOS2A基因啟動子區(qū)-1026(C/A)多態(tài)性以及外顯子22和29區(qū)的2個SNPs能夠增加高加索人群抑郁發(fā)病風險。但是，Okumura和Yu等在亞洲人群中并未發(fā)現NOS基因與抑郁癥以及抗抑郁療效有關。
以上研究結果提示，IL-1β、TNF-α、C-反應蛋白等基因可能與抑郁癥關系更為密切。部分研究結果也存在不一致性，可能與種族差異、樣本例數、研究方法不同等有關。此外，研究還發(fā)現IL-4、IL-10、IL-18、干擾素-γ等基因也與抑郁癥發(fā)病及轉歸相關。正如前面表達相關指標一樣，精神分裂癥和雙相障礙也存在與抑郁癥相似的遺傳易感基因及位點，如：IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α、C-反應蛋白、NOS等，目前仍未能確定抑郁癥的易感基因或位點。最近有研究顯示，在與精神疾病炎性相關的易感基因中，抑郁癥與精神分裂癥和雙相障礙等疾病沒有重疊的共表達基因。因此，未來仍有可能找到抑郁癥真正相關的特異性較高的易感基因或位點。
二、炎性介質可能的致抑郁病理機制
目前已發(fā)現炎性介質影響抑郁癥的多重發(fā)病機制，主要包括對神經遞質、神經內分泌以及神經可塑
性功能的影響。
1．對單胺能神經遞質的影響：
單胺能神經遞質作用低下被認為是抑郁癥發(fā)病的重要機制之一。細胞因子可通過影響單胺能神經遞質的濃度、單胺轉運體及受體的數量和功能而在抑郁癥中發(fā)揮重要作用。例如，細胞因子能增加2,3-吲哚胺雙加氧酶活性，促進5-羥色胺前體色氨酸降解為犬尿酸及喹啉酸，進而減少5-羥色胺合成促成抑郁癥發(fā)生；同時也能促進谷氨酸釋放，增加中樞神經系統(tǒng)的興奮性神經毒性。給予氯胺酮可快速改善抑郁癥狀，基線血清中IL-1β、IL-6水平及犬尿酸／色氨酸比值較高的患者對氯胺酮抗抑郁治療更敏感。
2．對下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamicpituitarygonadalaxis，HPA)軸的影響：
HPA軸功能亢進在抑郁癥病理生理機制中起著重要作用。細胞因子對HPA軸及促腎上腺皮質激素釋放激素有顯著激活作用。IL-6、TNF-α等細胞因子濃度增加與HPA軸功能紊亂相關，其在抑郁患者中表現為皮質醇水平升高。此外，細胞因子還可以阻礙皮質激素對HPA軸的負反饋調節(jié)，導致受體對糖皮質激素濃度升高失去敏感，造成HPA軸活動過度。有研究顯示，細胞因子如干擾素-α、TNF-α等在糖皮質激素抵抗中發(fā)揮著作用。
3．對神經可塑性的影響：
神經可塑性障礙也是抑郁癥的一個重要病理機制。研究顯示細胞因子能夠減少某些腦區(qū)(特別是海馬)神經細胞的營養(yǎng)支持和神經發(fā)生，從而影響神經可塑性。早年應激、創(chuàng)傷能夠引起機體炎性反應，影響大腦神經可塑性變化，最終引起抑郁癥。激活的神經小膠質細胞可以增加腦源性神經營養(yǎng)因子的表達，這是一種參與神經重塑的生長因子。在脂多糖致炎性動物模型上給予受體酪氨酸激酶B激動劑和拮抗劑，小鼠前額葉和海馬齒狀回、CA3區(qū)樹突棘密度增加，腦源性神經營養(yǎng)因子信號通路相關分子表達發(fā)生改變。
4．神經膠質細胞的調節(jié)作用：
中樞免疫反應還通過小膠質細胞和星型膠質細胞來調節(jié)。膠質細胞功能紊亂引起神經活性改變進而導致抑郁癥，膠質細胞還通過影響HPA軸、神經發(fā)生、細胞增殖分化與精神疾病有關。活化的小膠質細胞引起氧化應激，產生一氧化氮，增加炎癥可能。有趣的是，在抑郁癥患者背側前扣帶回中發(fā)現了小膠質細胞的增加和巨噬細胞的聚集。使用米諾環(huán)素、四環(huán)素等抗感染藥能夠增加前額葉皮質膠質細胞活性。
三、抑郁癥炎性反應的影響因素
目前認為許多增加抑郁癥發(fā)病易感性的風險因素都與炎性反應有一定關系，如：社會心理應激、不良飲食、運動減少、肥胖、吸煙、腸道菌群紊亂等。
1．社會心理應激：
急慢性應激、兒童期創(chuàng)傷可通過影響神經免疫系統(tǒng)增加抑郁的發(fā)病風險。動物實驗顯示，應激可使中樞神經系統(tǒng)促炎性細胞因子和代謝酶釋放增加，包括：IL-1、IL-6、COX-2等，進而引起抑郁和焦慮行為。前瞻性追蹤研究也顯示應激能夠顯著增加個體的炎癥風險，C-反應蛋白、IL-6等炎性因子明顯增加。
2．不良飲食：
食物的致炎效應是精神疾病一個重要的影響因素。研究發(fā)現食物能夠影響炎性反應、腸道菌群與抑郁癥有關。食用富含蔬菜、水果、谷物、豆類、魚類以及Omega-3脂肪酸能夠降低人體血漿中C-反應蛋白、IL-6等炎性標記物水平，減少抑郁癥發(fā)生。反之，食用富含肉類、高糖高脂、精制和加工食物能夠增加炎性因子水平。
3．肥胖：
Meta分析顯示，肥胖能夠增加抑郁55％的風險，而抑郁能增加肥胖58％的風險。肥胖就是一種炎性狀態(tài)，脂肪細胞中含有大量的炎性因子。脂肪酸、瘦素水平、HPA軸功能和氧化應激被認為都與肥胖的炎性反應有關，肥胖能引起C-反應蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子改變與抑郁有關。
4．吸煙：
流行病學研究顯示，抑郁癥患者吸煙比例明顯高于正常人群。吸煙導致抑郁的一個重要途徑就是炎性反應。吸煙能夠增加炎性因子水平，包括C-反應蛋白、IL-1β、IL-6、TNF-α，進而影響小膠質細胞和星形膠質細胞活性。
5．腸道菌群和Toll樣受體-4(TLR-4)通路：
研究顯示抑郁癥患者血漿IgA和(或)IgM濃度增高。IgA、IgM抗體引起的免疫反應能夠直接作用于細菌脂多糖，進而影響腸道菌群(革蘭陰性菌)平衡。脂多糖是一種有毒物質，能夠活化免疫細胞與TLR-4受體結合，啟動核轉錄因子Kβ細胞內信號通路，進而激活炎性因子釋放，包括：TNF-α、IL-1、COX-2等。
此外，還有運動減少、睡眠障礙、維生素-D缺乏等因素也參與了機體的炎性反應并與抑郁有關。未來還需進一步研究探討影響抑郁癥炎性機制的相關危險因素。
四、小結與展望
綜上所述，免疫炎性反應是抑郁癥發(fā)生的重要病理生理機制。從生物學機制上看，抑郁癥存在免疫炎性"亞型"，抗炎治療能夠影響抑郁癥的轉歸。未來仍需對抑郁癥炎性因子網絡變化及其多重效應進行深入研究，對炎性反應致抑郁的作用機制在多個水平上進行系統(tǒng)論證，以期真正找到影響抑郁癥發(fā)生發(fā)展的神經免疫學生物標記物。
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