仔細(xì)思量，社會現(xiàn)象和疾病的現(xiàn)象有很多相似之處，之所謂「觸類旁通」大抵如此！我比較喜歡瞎琢磨社會現(xiàn)象和神經(jīng)科疾病之間的關(guān)聯(lián)，力求把探究疾病臨床規(guī)律的枯燥過程趣味化，并希望拓展自己對事物認(rèn)識的維度。

　　朝堂與江湖

　　前些日子受女兒影響，追了幾集神劇《瑯琊榜》，記得在第一集里，瑯琊閣藺少閣主亭立于瑯琊山之巔，背對青山綠水甩出一句：「問題出自朝堂，答案卻在江湖！」。我是胡思亂想和思維奔逸之輩，當(dāng)時就馬上聯(lián)想（這個不是音聯(lián)，應(yīng)該算意聯(lián)吧！）到了重癥肌無力（myastheniagravis,MG），臨床上對于MG處理的現(xiàn)狀，豈非就是：「問題出在胸腺（中樞/朝堂），解決方案卻在外周（周圍的免疫網(wǎng)絡(luò)/江湖）」。

　　蒼蠅不叮無縫蛋

　　盡管MG是一種認(rèn)識相對比較充分的自身免疫病，但其發(fā)病機(jī)制的細(xì)節(jié)依然充滿迷思。主要問題在于針對乙酰膽堿受體的自身免疫應(yīng)答是如何啟動的？啟動后又是如何維系的？為什么經(jīng)常有復(fù)發(fā)？為什么發(fā)生抗原抗體結(jié)合的神經(jīng)肌肉接頭不會引起炎性細(xì)胞的浸潤？......等等。

　　現(xiàn)在的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，一個人發(fā)生MG，首先要有「內(nèi)因+外因」的必要條件，俗語有云：「蒼蠅不叮沒有縫的蛋！」。蒼蠅是外因，蛋上的縫則是內(nèi)因，如此組合則造成雞蛋加速變質(zhì)并且孕育蛆蟲。對于MG的發(fā)生而言，內(nèi)因指的是遺傳易感性，有研究表明人類白細(xì)胞共同抗原（HLA）、乙酰膽堿受體a亞單位1（CHRNA1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22（PTPN22）和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）等與免疫應(yīng)答有關(guān)的基因多態(tài)性與MG有關(guān)。近期的一個GWAS研究表明，意大利MG患者的HLA-DQA1和CTLA-4基因多態(tài)性與MG顯著相關(guān)。為什么同人不同命，基因的差別奠定了基礎(chǔ)，所以命苦不能怨政府吶！

　　相較于內(nèi)因，外因則是根據(jù)自身免疫病發(fā)病機(jī)制經(jīng)典的「分子模擬」推測的，由于外源性感染的病原體（包括支原體、EB病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒或其他病原體感染）可能存在與乙酰膽堿受體相似的共同抗原，在感染后就有可能因為遺傳易感性的差別，而引起不恰當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)，在清除病原體之時或之后造成MG的發(fā)生。

　　內(nèi)憂外患

　　為了便于大家理解這篇東拉西扯的隨筆，我們先梳理一下比喻關(guān)系，朝堂是中樞，對應(yīng)于MG的始動場所----胸腺；江湖是周圍之地，對應(yīng)于MG免疫異常的維系和效應(yīng)場所----循環(huán)、淋巴結(jié)和脾臟等；廟堂要出問題，必然是內(nèi)因和外因一起發(fā)力，內(nèi)因是梁帝專權(quán)多疑，朝綱不振，對應(yīng)于MG患者的遺傳易感性；外因則是滑國殘余勢力想顛覆大梁，火中取栗，對應(yīng)于MG患者的病原體感染。

　　我們來假設(shè)一下，一個人由于有遺傳易感性，發(fā)生了一次常規(guī)的病原體感染，胸腺內(nèi)就炸了鍋了，造成胸腺內(nèi)TLR(如TLR4)激活和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)和激活(IFNs和IFNs相關(guān)基因、MHCII、AChR-αCXCL13,CCL21等表達(dá)增加)；進(jìn)而發(fā)生抗原遞呈和免疫交叉反應(yīng)，自身反應(yīng)性T細(xì)胞激活，針對胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的AChR產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)；T調(diào)節(jié)細(xì)胞功能障礙→自身反應(yīng)性T細(xì)胞耐受不能；外周循環(huán)T、B細(xì)胞進(jìn)入胸腺→多克隆B細(xì)胞激活，生發(fā)中心形成，自身反應(yīng)性B細(xì)胞無限增殖，胸腺內(nèi)特異性AChR免疫反應(yīng)持續(xù)存在；自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞和抗體逸出胸腺，從「朝堂」走向「江湖」興風(fēng)作浪！

　　在「江湖」上，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能障礙，Th17/Treg平衡改變，血清細(xì)胞炎性因子和B細(xì)胞激活因子增高，T、B細(xì)胞耐受打破，使得MG的自身免疫反應(yīng)持續(xù)存在。致敏的漿細(xì)胞產(chǎn)生的抗體到達(dá)神經(jīng)肌肉接頭處，與AChR結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致肌膜破壞與AChR交聯(lián)，或者引起AChR內(nèi)吞和降解，或者引起AChR結(jié)合位點(diǎn)被阻滯，從而產(chǎn)生典型的肌無力癥狀。

　　智取朝綱

　　要想解決MG的癥狀，以目前的主要手段，主要還是針對外周（江湖），以T細(xì)胞、B細(xì)胞、細(xì)胞因子、補(bǔ)體和趨化因子形成的免疫網(wǎng)絡(luò)，在MG免疫機(jī)制的維系和效應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用，因而我們可以選擇糖皮質(zhì)激素（現(xiàn)有研究表明激素的作用廣泛，包括上調(diào)Treg、下調(diào)IL-17、加速B細(xì)胞凋亡、降低抗體水平和誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的免疫耐受）、硫唑嘌呤（抑制T、B細(xì)胞增殖）、環(huán)磷酰胺（抑制T、B細(xì)胞增殖）、他克莫司（抑制T細(xì)胞和IL-2等炎性因子）、美羅華（刪除成熟B細(xì)胞）、伊庫組單抗（抑制補(bǔ)體C5和攻膜復(fù)合體）、人體丙球（中和抗體、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)）等等。

　　由于免疫網(wǎng)絡(luò)縱橫交錯，可謂牽一發(fā)而動全身，因此不管干預(yù)手段的初始靶點(diǎn)在哪里，網(wǎng)絡(luò)中的其他組分均可能發(fā)生繼發(fā)性改變和影響。就像梅長蘇保護(hù)了慶國公追殺的證人，隨后引起了一系列連鎖反應(yīng)，直接關(guān)系到譽(yù)王的倒臺。

　　我們看到的MG是一個結(jié)果，最初發(fā)生免疫啟動反應(yīng)的時間已經(jīng)是過去式，不能重現(xiàn)，因此針對胸腺很難從病因上進(jìn)行根除措施。好比朝堂上的梁帝疑殺祁王和赤焰軍已成過去，不能推翻重來一樣。當(dāng)然，即使朝堂出了紕漏，造成吏治混濁，江湖動蕩，民不聊生，從江湖發(fā)力，尋找解決問題的方法，最終使朝堂改弦更張，也是進(jìn)一步解決問題的重要出路。因此，最終靖王和梅長蘇集團(tuán)用步步為營的謀略取代了梁帝，使得冤案平反，政治重回清明。

　　而在MG的臨床處理上，部分病人可以切除胸腺（中樞），對病情的控制和調(diào)節(jié)周圍免疫系統(tǒng)（江湖）有一定作用。但切除胸腺不是任何時候都是最佳時機(jī)，對于全身型病人，如若沒有通過外周干預(yù)使得病情穩(wěn)定，貿(mào)然切除胸腺可能會引起肌無力危象，呼吸衰竭。而在《瑯琊榜》中，如果朝堂以外沒有做好鋪墊，言候爺在大祭時炸死梁帝，可能會引起天下大亂。

　　由此可見，社會現(xiàn)象和醫(yī)學(xué)科學(xué)常有驚人的相似之處。醫(yī)學(xué)的學(xué)習(xí)，在進(jìn)階期可以跳出枯燥乏味的長篇大論，而采用人民群眾喜聞樂見的社會現(xiàn)象進(jìn)行比喻理解，深入淺出的學(xué)習(xí)，往往能事半功倍！