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氯胺酮抗抑郁的“幕后英雄”

2017-03-03 來源:心衛(wèi)大腦  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:氯胺酮通過其代謝產(chǎn)物快速改善抑郁,而非通過其自身。這一代謝產(chǎn)物可顯著逆轉小鼠的抑郁樣行為,而不誘發(fā)任何氯胺酮相關的麻醉、分離性或成癮副作用。

  腦血管病與頭暈/眩暈

  一項新研究表明,我們距一種新型抗抑郁藥僅一步之遙;這種藥能夠提供氯胺酮的快速抗抑郁作用,卻沒有其潛在危害。

  研究人員發(fā)現(xiàn),氯胺酮通過其代謝產(chǎn)物快速改善抑郁,而非通過其自身。這一代謝產(chǎn)物可顯著逆轉小鼠的抑郁樣行為,而不誘發(fā)任何氯胺酮相關的麻醉、分離性或成癮副作用。

  “這一發(fā)現(xiàn)改變了我們對快速抗抑郁機制的理解,使得開發(fā)更強大及安全的治療手段成為可能。”美國精神研究所的博士稱。

  無副作用

  長期以來,人們一直認為氯胺酮是通過直接抑制NMDAR發(fā)揮抗抑郁作用的。然而在臨床試驗中,選擇性NMDAR抑制劑卻并未表現(xiàn)出與氯胺酮相似的穩(wěn)健、快速、持久的抗抑郁活性。在這一背景下,本項研究采用逆向工程技術探討了NMDAR阻斷的精確抗抑郁活性。

  針對抑郁小鼠模型,研究人員對氯胺酮分子形式及其兩種代謝產(chǎn)物進行了逐一探究,以確定究竟是誰導致了氯胺酮積極或消極的藥理效應。

  此前研究已證實,雌性小鼠對氯胺酮產(chǎn)生應答時的劑量比雄性小鼠低得多;這種以性別為基礎的治療應答差異并不能用大腦中的氯胺酮水平來解釋。研究人員發(fā)現(xiàn),氯胺酮的關鍵代謝產(chǎn)物,(2S,6S;2R,6R)-去甲基氯胺酮(HNK)在雌性小鼠大腦中的水平比雄性小鼠高3倍,“表明(2S,6S;2R,6R)-NHK在氯胺酮的抗抑郁療效中起主導作用。”

  為了證實這一發(fā)現(xiàn),研究團隊采取化學手段阻斷氯胺酮的代謝,以阻止該關鍵代謝產(chǎn)物的形成。研究者發(fā)現(xiàn),化學阻止后的氯胺酮未產(chǎn)生任何抗抑郁作用,這一結果明確證實,關鍵代謝產(chǎn)物介導了氯胺酮的抗抑郁活性。

  研究重點在于,關鍵代謝產(chǎn)物有兩種形式,研究人員最終把注意力集中于其中之一——(2R,6R)-NHK上,將其作為負責提供氯胺酮抗抑郁作用的關鍵角色。研究人員還發(fā)現(xiàn),與氯胺酮相似,單劑量(2R,6R)-HNK在治療小鼠身上的抗抑郁作用可維持至少3天。

  進一步研究發(fā)現(xiàn),(2R,6R)-HNK可激活另一種類型的谷氨酸受體AMPA;當抑郁小鼠的AMPA被阻斷時,(2R,6R)-HNK的抗抑郁作用也被中和。

  更重要的是,小鼠模型顯示,這一特異代謝產(chǎn)物(2R,6R)-HNK并不會引起通常的運動及協(xié)調功能改變,而這些正是氯胺酮的常見副作用。即使給予高劑量,小鼠也未顯示出任何常見于氯胺酮的感覺處理方面變化。

  在另一項允許小鼠自我投藥(self-administermedication)的試驗中,研究者發(fā)現(xiàn)小鼠會自我給予氯胺酮,卻未發(fā)生于(2R,6R)-HNK,說明這種可產(chǎn)生抗抑郁效果的代謝產(chǎn)物無成癮性。

  “因此,氯胺酮的這一代謝產(chǎn)物可激動AMPA,從而提供了抗抑郁效果,并且無氯胺酮的副作用,因為它對NMDA無任何作用,而氯胺酮的副作用主要是通過NMDA抑制介導的。”Zarate博士稱。

  專家述評:“重大突破”

  “氯胺酮的抗抑郁效果并非通過其針對NMDAR的活性介導,這是相關領域的一大發(fā)現(xiàn),”加利福尼亞大學的RobertoMalinow博士在一篇相關評論中表示,“Zanos等證明,HNK不會引起氯胺酮相關的認知及運動方面的副作用;因此,該研究是一重大突破。”

  NIMH研究者計劃明年啟動人類試驗,在人類身上驗證這一結論。目前為止,多家制藥公司已對該研究產(chǎn)生極大的興趣,因為其中蘊含著新型藥物研發(fā)的巨大潛力。博士稱,“我接到了許多電話。”

  “目前我們已經(jīng)知道,氯胺酮在小鼠體內發(fā)揮的抗抑郁作用是通過一種代謝產(chǎn)物而非氯胺酮本身所介導,下一步就要證實,這一結論是否也適用于人類,以及它是否可改進人類患者的治療。”美國馬里蘭大學醫(yī)學院的博士在通訊中稱。

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