睪丸女性化

(一)發(fā)病原因
20世紀70年代采集患者生殖器皮膚成纖維細胞的研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞有雄激素抵抗，不能與雄激素結合，以后的研究顯示，一部分患者的生殖器皮膚成纖維細胞漿液和核結合雄激素的能力正常，但是雄激素-受體結合物不穩(wěn)定：離解率增高、受體的升調(diào)節(jié)缺陷、與配體結合的親和力降低、配體的核滯留時間短和對溫度等條件改變的不穩(wěn)定性。
(二)發(fā)病機制
AR基因定位于Xq11～12，編碼910～919個氨基酸，有8個外顯子，外顯子1在N-端，與基因的轉錄功能有關。外顯子2和3各編碼1個鋅指，構成高度保守的DNA結合區(qū)，在受體與配體結合后，解除遮蔽的熱休克蛋白，與激素反應元件(轉錄增強子核苷酸系列)結合，激活轉錄過程。外顯子4是鉸鏈區(qū)，含有1個核定位信號，是受體-配體復合物固定于細胞核所必需。外顯子5～8是雄激素結合區(qū)，是對雄激素具有高度親和力的結合位置、與雄激素結合后，引起受體變構、磷酸化、二聚體化、核定位和激活轉錄。
一般的規(guī)律是患者的臨床表現(xiàn)與AR缺陷的嚴重程度有關，受體完全不能與雄激素結合者幾乎沒有男性化表現(xiàn)，受體具有部分結合能力者可有部分男性化。AR基因突變最多發(fā)生在外顯子5～7，精氨酸只占受體全部氨基酸殘基的4%，而精氨酸突變卻占了全部突變的40%，774，831，840和855位4個精氨酸殘基和866位纈氨酸殘基是發(fā)生突變幾率最高的位點。AR基因突變使受體結合雄激素的能力喪失或減低，或受體-配體復合物不穩(wěn)定，容易在溫度或其他環(huán)境因素的影響下發(fā)生離解，最后的結果都是雄激素在靶組織不能發(fā)揮正常的生理作用。