最新研究結果表明，現(xiàn)階段我國人群攜帶遺傳性耳聾致病基因突變的比例約為12%，即每100人中有12人攜帶可導致遺傳性耳聾的基因缺陷。2008～2010年我國先天性耳聾發(fā)生率分別為1.99‰、2.15‰和2.19‰，即每1000個新生兒中就有2～3名聾兒，其中一半以上的新生聾兒是由致聾基因突變導致的遺傳性耳聾。如果不進行科學的干預和指導，這些家庭極有可能再次生育聾兒，有血緣關系的家族其他成員也存在生育聾兒的風險。需要特別注意的是，生育遺傳性耳聾患兒的夫婦絕大部分聽力正?！，F(xiàn)階段40%以上的新生聾兒可以通過產(chǎn)前診斷得到預防，本文擬就聾兒家長及康復工作者高度關注的幾個問題分享最新的科學研究進展及相關知識。

　　1.科學家通過耳聾遺傳檢測研究發(fā)現(xiàn)了什么？對耳聾患者及其家庭有何幫助？

　　截止2015年8月，全球的科學家通過大量遺傳檢測研究發(fā)現(xiàn)了200多個基因的功能異常與人類耳聾相關。1992年英國科學家發(fā)現(xiàn)了可引起I型Waardenburg綜合征（耳聾、虹膜異色和眼距增寬）的致病基因PAX3和可引起Norrie?。ǘ@和眼盲）的致病基因NDP，1993年美國科學家發(fā)現(xiàn)線粒體12SrRNA基因A1555G突變可引起氨基糖甙類藥物高度敏感性耳聾，1995年發(fā)現(xiàn)了第一個非綜合征型耳聾基因-POU3F4，1997年發(fā)現(xiàn)DFNB1致聾基因GJB2及DFNA1致聾基因DIAPH1。20世紀90年代末，美國哈佛大學兒童醫(yī)院等已將耳聾遺傳檢測列為常規(guī)臨床基因診斷項目，解放軍總醫(yī)院自2004年起在國內率先進行了GJB2、SLC26A4、線粒體基因A1555G臨床耳聾遺傳檢測及產(chǎn)前診斷服務。

　　通過耳聾遺傳檢測，可以幫助耳聾患兒家庭找到耳聾病因，揭示遺傳規(guī)律，預測再發(fā)風險，為遺傳性耳聾家庭成員提供可靠的遺傳咨詢，通過產(chǎn)前診斷可以預測胎兒聽力狀況、預防聾兒出生。耳聾遺傳檢測還可幫助臨床醫(yī)生預測疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，從分子水平揭示疾病的發(fā)病機制，為遺傳性耳聾的診斷治療與藥物設計提供理論依據(jù)。

　　2.耳聾的遺傳方式是什么？再發(fā)風險有多高？

　　以耳聾為唯一癥狀的非綜合征型耳聾占遺傳性耳聾總數(shù)的70%。非綜合征型耳聾主要為孟德爾單基因遺傳病，按遺傳方式分為常染色體顯性遺傳（DFNA）、常染色體隱性遺傳（DFNB）、X-連鎖（DFNX）、Y-連鎖（DFNY）和線粒體遺傳，命名上后面的數(shù)字表示基因定位時間的順序（DFNA1、DFNA2、DFNA3等）。DFNA占遺傳性耳聾的15%～18%，DFNB占80%，DFNX占1%，線粒體遺傳<1%，DFNY罕見報道。

　　對于常染色體顯性遺傳非綜合征型耳聾（DFNA），先證者（家系中第一個被確診為耳聾的人）的父母也是患者的幾率較大。先證者同胞的發(fā)病風險依賴于先證者父母的遺傳狀況，如果先證者的父母之一有突變等位基因，則其同胞的發(fā)病風險為50%，如雙親均為雜合子患者，則其同胞發(fā)病的風險為75%，先證者的后代發(fā)病風險為50%，男女患病機會均等。

　　對于常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾（DFNB），先證者的父母多為擁有正常聽力的耳聾致病突變基因攜帶者，再次生育其后代25%為耳聾患者。先證者的每個同胞有25%的幾率為耳聾患者，50%的幾率是正常聽力的攜帶者，25%為正常人。但如果已確認該同胞聽力正常，則該同胞有2/3的幾率為攜帶者。先證者與正常人婚配的后代100%為攜帶者，先證者與正常聽力的攜帶者的后代50%為耳聾患者，先證者與攜帶相同致聾基因的耳聾患者結合的后代100%為耳聾患者，男女患病機會均等。

　　對于X-連鎖隱性遺傳非綜合征性耳聾（DFNX），如父親正常，母親為攜帶者時，后代中兒子有1/2機會患病，女兒無患病風險，但有1/2機會為攜帶者；如父親患病，母親正常時，后代中兒子無患病風險，女兒全部為攜帶者。對于X-連鎖顯性遺傳非綜合征性耳聾（DFNX）,如父親正常，母親患病時，如母親為雜合子，后代中兒女均有1/2機會患病，如母親為純合子，后代中兒女全部患?。蝗绺赣H患病，母親正常時，后代中兒子無患病風險，女兒全部患病。

　　對于線粒體基因突變導致的耳聾,其再發(fā)風險率的估計比較復雜，帶有突變線粒體DNA（mtDNA）的個體是否發(fā)病受許多因素影響，與突變的性質和嚴重程度、突變mtDNA所占比例、核基因產(chǎn)物的調節(jié)以及不同組織細胞的能量閾值均有一定關系。對于均質性的A1555G、C1494T突變，符合經(jīng)典的母系遺傳方式，mtDNA的突變可通過母親傳給后代，后代男女均可發(fā)病，但只有女性可將突變的mtDNA繼續(xù)傳給下一代，而男性則不再下傳。先證者所有的母系親屬均攜帶線粒體A1555G、C1494T突變，屬高危人群。母系親屬中男性的后代均不攜帶線粒體A1555G或C1494T突變，不會發(fā)病。對于非均質性的線粒體A7445G點突變，其母體卵細胞突變型mtDNA與野生型mtDNA并存，mtDNA在細胞的復制分離過程中發(fā)生遺傳漂變，導致子細胞出現(xiàn)三種基因型：均質性的突變體mtDNA、均質性的正常mtDNA及非均質性的mtDNA，得到較多突變型mtDNA的后代易患病，而得到較多野生型mtDNA的后代則不易患病，類似多基因病的非孟德爾遺傳方式，其后代疾病再發(fā)風險率很難準確預測。

　　3.聾兒長大后，如果選擇另一位聽障人士做配偶，能生出聽力正常的孩子嗎？

　　在大多數(shù)情況下，耳聾患者之間的同癥婚配可以生育聽力正常的后代。對于在耳聾人群中常見的隱性遺傳性耳聾，通過基因檢測，只要夫妻雙方攜帶的耳聾基因缺陷不一樣，即能生出聽力正常的孩子。需要注意的是這類孩子雖然聽力正常，但會是多種耳聾基因缺陷的攜帶者，孩子長大后需與配偶做全面的耳聾遺傳檢測指導生育。對于在耳聾人群中相對少見的顯性或線粒體遺傳性耳聾，后代患耳聾的風險大于或等于50%。做好孕前及孕早期的耳聾遺傳檢測對確保每個聽障家庭生育聽力健康的后代至關重要。

　　4.如果一個家庭生育了一個聾兒，其家族中哪些人會面臨生育聾兒的風險？

　　以耳聾人群中常見的隱性遺傳性耳聾為例，如果一位聾兒檢測到SLC26A4或GJB2兩個基因突變，且兩個突變分別來自父親和母親，則該聾兒的父母再生育時會有25%的幾率生育聾兒，在懷孕12～26周行產(chǎn)前基因診斷，可以預測胎兒的聽力狀況。該聾兒今后的配偶也應進行SLC26A4或GJB2基因突變檢測，避免生育耳聾后代。此外，與該聾兒父母有血緣關系的所有親屬均有可能攜帶SLC26A4或GJB2基因突變，有生育耳聾后代的風險，對與該聾兒的父母有血緣關系的親屬本人及其配偶進行SLC26A4或GJB2基因檢測和遺傳咨詢指導，有助于盡早發(fā)現(xiàn)危險因素，避免生育耳聾后代。

　　5.哪些比較常見的基因與非綜合征型耳聾有明確的關系？遺傳方式如何？

　　根據(jù)耳聾基因檢測大數(shù)據(jù)分析，發(fā)病率排在前10位的非綜合征型耳聾致聾基因包括：GJB2，SLC26A4，MYO15A，OTOF，TRIOBP，MYO7A，PCDH15，LOXHD1，OTOG，CDH23，其中OTOF是聽神經(jīng)病的致聾基因。這10個致聾基因的遺傳方式均為常染色體隱性遺傳。

　　6.常見的耳聾綜合征有哪些？遺傳方式及其致病基因如何？

　　耳聾患者伴有其他器官或系統(tǒng)的異常稱為綜合征型耳聾，如皮膚異常角化、色素異常缺失或過度沉著；視網(wǎng)膜色素變性、高度近視、斜視、夜盲等；發(fā)育畸形，如顱面部畸形、脊柱四肢、手指、足趾的異常等。臨床上較為常見的綜合征型耳聾包括以下3種。

　?、賅aardenburg綜合征(先天性耳聾眼病白額發(fā)綜合征)：是先天性耳聾中較常見的一種，約占所有先天性耳聾的2％，主要為常染色體顯性遺傳，幾乎100％外顯，但表現(xiàn)度各異，致病基因包括PAX3、MITF、SOX10和EDNRB等。臨床特征為前額白發(fā)，鼻根增寬，內眥外移，虹膜異色及耳聾，聽力損害可出現(xiàn)于20%～30％的患者，單側或雙側，程度不一。根據(jù)內眥是否外移分為兩型，內眥外移為I型，否則為Ⅱ型。

　?、赥reacher-Collins綜合征(頜面骨發(fā)育不全及耳聾綜合征)：常染色體顯性遺傳，呈不同程度的外顯，致病基因包括TCOF1、POLR1D和POLR1C。近60％的病例可由新生基因突變引起，臨床上可見散發(fā)病例。其特征為：眶上緣和顴骨發(fā)育差甚至缺如，雙側對稱，乳突氣化差或明顯硬化，鼻竇小或完全不發(fā)育，兩眶距過寬，下頜骨踝狀突嚴重發(fā)育不全；眼部表現(xiàn)為瞼裂短、外方下斜，下瞼外1／3通常缺如，約半數(shù)患者睫毛少或缺如，下淚點及瞼板腺可缺如；耳部畸形表現(xiàn)為耳廓杯狀、下斜或低位至下頜骨角，多數(shù)患者外耳道狹小且扭曲，約1／3的患者外耳道缺如；多數(shù)病例中耳腔狹小甚至為結締組織所充填，聽小骨畸形，前庭耳蝸畸形或部分缺如，乳突發(fā)育差甚至氣房缺如。

　?、踀sher綜合征(耳聾-視網(wǎng)膜色素變性綜合征)：常染色體隱性遺傳，致病基因包括MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、SANS、CIB2、USH2A、GPR98、WHRN、CLRN1和PDZD7。大多數(shù)患者在出生時即有感音神經(jīng)性耳聾，出生后至20歲之前出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性。由色素性視網(wǎng)膜炎引起的視覺損害在10歲前常不明顯，眼底鏡檢查難以發(fā)現(xiàn)，但視網(wǎng)膜電圖(ERG)可以發(fā)現(xiàn)小至2～4歲兒童的感光系統(tǒng)功能的微小異常。Usher綜合征依臨床表現(xiàn)分為3個亞型：Ⅰ型為先天性重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾，伴有前庭功能障礙，表現(xiàn)為患者運動功能的發(fā)育(坐立及行走)晚于正常兒童，色素性視網(wǎng)膜炎發(fā)生于10歲前。Ⅱ型表現(xiàn)為先天性中重度耳聾，前庭功能正常，色素性視網(wǎng)膜炎發(fā)生于10～20歲。Ⅰ、Ⅱ型之間在眼科方面的臨床表現(xiàn)區(qū)別不大，但Ⅰ型患者夜盲的出現(xiàn)比Ⅱ型要早。Ⅲ型常表現(xiàn)為進行性聽力損害和前庭功能障礙，變異較大。Ⅰ型和Ⅱ型Usher綜合征比較常見，各占40%～45%，Ⅲ型則較少見，占5%--15%。

　　7.耳聾遺傳檢測對預測人工耳蝸植入后的效果有幫助嗎？

　　據(jù)國外文獻報道，約7%的重度、極重度耳聾患者人工耳蝸植入后聽覺改善效果不佳，臨床上迫切需要開發(fā)新的技術在人工耳蝸植入術前預測植入效果。耳聾遺傳檢測有助于精確判斷耳聾的病變部位（毛細胞、帶狀突觸、螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、聽覺傳入神經(jīng)纖維等），因此對預測耳聾患者人工耳蝸植入后聽覺改善效果會有一定幫助，尤其是對聽神經(jīng)病患者人工耳蝸植入后效果的預測，其臨床意義不容忽視。

　　OTOF基因為聽神經(jīng)病致病基因之一，編碼囊泡突觸轉運蛋白Otoferlin，是內毛細胞突觸前結構的組成部分，影響內毛細胞突觸囊泡的遞質釋放，OTOF基因缺陷所致聽神經(jīng)病患者表現(xiàn)為先天性極重度聾，發(fā)病早期其耳聲發(fā)射（OAE）正常，聽性腦干反應（ABR）異常。因OTOF基因缺陷所致聽神經(jīng)病的病變部位僅涉及內毛細胞突觸前結構，人工耳蝸植入效果較好。因此，對聽神經(jīng)病患者進行耳聾遺傳檢測將有助于預測人工耳蝸植入后聽覺改善效果。表1列舉了國內外相關研究的結果，初步揭示了耳聾致病基因缺陷與人工耳蝸植入效果的關系，雖然研究的病例數(shù)還不夠多，要得出全面而明確的結論還有待于進一步觀察，但這些有益的探索將為遺傳性耳聾臨床“精準治療“提供全新的技術手段。

　　8.耳聾遺傳檢測的必要性

　　擁有健康的后代是每個家庭的期望，研究數(shù)據(jù)表明我國每100人中至少有12人攜帶可導致遺傳性耳聾的基因缺陷，無論是聽力正常的夫婦還是聽障夫婦，做好孕前及孕早期的耳聾遺傳檢測對確保每個家庭生育聽力健康的后代至關重要。目前臨床上廣泛開展的常見耳聾基因診斷包括GJB2（DFNB1，DFNA3），SLC26A4（DFNB4），線粒體12SrRNA基因A1555G或C1494T點突變。

　　約15%～20%的語前聾患者可發(fā)現(xiàn)GJB2基因突變，對此基因進行檢測不僅對遺傳性聽力損害臨床診斷和遺傳咨詢有重要幫助，還對聽力康復措施的選擇有指導作用。有資料表明，GJB2基因突變陽性的耳聾患者人工耳蝸植入后聽力康復效果較陰性者更好。

　　約11%～15%的語前聾患者與SLC26A4基因突變有關，對于臨床上顳骨CT提示前庭導水管擴大的耳聾患者應進行SLC26A4基因突變檢測，在此類患者中，90%以上的患者可找到明確的致病突變。

　　對氨基糖甙類藥物高度敏感的線粒體12SrRNA基因A1555G和C1494T點突變在中國聾人群體的檢出率共約4.4%，此突變檢測在對患者明確病因的基礎上，可對其他未患病的母系成員起到警示及預防作用。

　　隨著新一代測序技術的推廣應用，可同時檢測幾百個耳聾相關基因的大規(guī)模平行測序技術也開始走向臨床服務階段。

　　若家庭中致聾基因突變已被確定，高風險妊娠的產(chǎn)前診斷可通過胎兒細胞DNA分析進行，胎兒DNA可通過羊膜穿刺（通常在孕15～18周時進行）或絨毛膜取樣（通常在孕10～12周進行）獲得，最新的耳聾無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術也會在1～2年內服務于臨床。對于明確致聾基因突變反復孕育聾兒的家庭，胚胎植入前遺傳學診斷（PGD技術）可以幫助孕婦篩選正常胚胎植入子宮，以避免反復流產(chǎn)的痛苦。

　　9.近五年耳聾遺傳檢測方法有哪些新進展？

　　受限于第一代測序技術有限的通量和高昂的成本，在過去的十幾年中，臨床常規(guī)耳聾基因診斷服務僅限于GJB2和SLC26A4兩個常見耳聾基因及線粒體基因1494、1555兩個位點，遠不能滿足臨床需求。近十年來新一代高通量測序技術得到迅猛發(fā)展，其中最主流的檢測技術包括全外顯子組測序（wholeexomesequencing，WES）和疾病相關基因大規(guī)模平行測序技術（massivelyparallelsequencing，MPS），由于疾病相關基因平行測序的高效性以及尋找特定基因集變異的全面性，MPS近年來已成為鑒定致病基因的主流技術。

　　MPS技術應用于耳聾基因檢測始于2010年，美國愛荷華大學臨床醫(yī)學院耳鼻咽喉科RichardSmith教授的研究小組開發(fā)了包含54個耳聾基因的MPS檢測技術，目前已升級到85個基因；2011年以色列特拉維夫大學的KarenAvraham教授的研究小組開發(fā)了包含85種人類耳聾基因和161種小鼠耳聾基因的MPS檢測技術；2012年美國Emory大學林曦教授的研究小組報道了利用cDNA探針技術研發(fā)的耳聾芯片，旨在進一步降低目標序列捕獲及測序的成本。2013年6月在美國斯坦福大學召開的第九屆聽力和聾病分子生物學會議上，解放軍總醫(yī)院袁慧軍團隊首次發(fā)布了耳聾基因HL-438高通量檢測平臺，能夠對438個耳聾相關基因同時進行單核苷酸變異（SNV）和拷貝數(shù)變異（CNV）的檢測，目前，這一檢測平臺已更新到675個基因，其中1/3是明確的人類耳聾致病基因，2/3是模式生物耳聾模型研究或信號通路功能研究提示的潛在的耳聾新基因，但尚未在人類耳聾患者中證實的基因。

　　10.現(xiàn)階段中國的耳聾遺傳檢測水平在國際上處于什么地位？

　　由于耳聾基因研究和臨床基因診斷所面臨的巨大挑戰(zhàn)，中國的耳聾遺傳學家在過去的十年中一直在探索建立一整套高效、低成本的耳聾基因缺陷自有檢測技術。在耳聾遺傳檢測新技術的開發(fā)、耳聾大樣本高通量基因檢測及遺傳變異數(shù)據(jù)庫建設方面，中國已處于國際領先水平。2013年9月，五十多個從事耳聾基礎研究的科學家團隊及臨床耳科學專家團隊齊聚濟南，倡議成立“中國遺傳性耳聾基因研究戰(zhàn)略聯(lián)盟”，在不到兩年的時間里，戰(zhàn)略聯(lián)盟各研究團隊完成了覆蓋31個省、市、自治區(qū)近2萬例耳聾大樣本的臨床資料和血樣采集，完成了1萬例耳聾樣本及3000例地域匹配聽力正常對照個體的675個耳聾相關基因遺傳變異檢測，通過不斷優(yōu)化NGS大數(shù)據(jù)生物信息學分析方法，建立了一整套適用于中國耳聾病例的高通量基因檢測診斷流程和標準，繪制了中國人群大規(guī)模耳聾基因遺傳變異數(shù)據(jù)庫，為全球臨床耳聾基因診斷數(shù)據(jù)的分析注釋提供了海量新信息，為臨床耳聾遺傳咨詢提供了可靠的科學依據(jù)，將臨床耳聾基因診斷率提升到了一個全新的高度。通過以上研究工作的開展，可以預見未來十年，作為耳科學領域最為熱門的重大研究課題，在遺傳性耳聾致病基因鑒定的創(chuàng)新研究、大規(guī)模耳聾遺傳變異數(shù)據(jù)庫建設以及臨床耳聾基因診斷技術的創(chuàng)新發(fā)展等領域，中國將走在世界前列。