八成患者存在聽力損失：關(guān)注順鉑相關(guān)耳毒性

　　順鉑是一種常見的化療藥物，抗瘤譜廣且價(jià)格便宜，與其他藥物聯(lián)合廣泛用于肺癌、頭頸癌、卵巢癌、睪丸癌等。而同時(shí)，它也是目前致吐性最強(qiáng)的化療藥物之一。腎毒性是順鉑化療最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為血尿、血肌酐升高，往往需要化療前、中充分的水化。

　　而另一種突出的不良反應(yīng)就是耳毒性，表現(xiàn)為耳聾耳鳴、不可逆的高頻聽力喪失。隨著癌癥幸存者的增加，治療相關(guān)毒性日益引起人們關(guān)注，其中順鉑相關(guān)的聽力喪失及耳鳴嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，顯得尤為重要。

　　然而，目前對(duì)于癌癥幸存者者，順鉑相關(guān)耳毒性的聽力評(píng)估資料缺乏，尤其是關(guān)于噪音誘導(dǎo)損傷，中耳功能或語(yǔ)音評(píng)估鮮有報(bào)道。

　　為了進(jìn)一步評(píng)估順鉑累積劑量相關(guān)的噪音誘導(dǎo)損傷、語(yǔ)音處理、耳鳴、患者報(bào)告的結(jié)果及中耳功能，美國(guó)印第安納大學(xué)梅爾文-布朗·西蒙癌癥中心的Einhorn博士開展了一項(xiàng)回顧性的研究，研究結(jié)果于2016年6月發(fā)表在JournalofClinicalOncology。

　　該研究回顧性分析了北美488例診斷為生殖細(xì)胞癌的男性幸存者，中位年齡為31歲（15～49歲），僅接受過順鉑為主的化療：博來霉素+依托泊苷+順鉑的患者占60.5%，依托泊苷+順鉑的患者占32.0%?；煼桨钢泻樸K的中位累積劑量為400mg/m2(198～800mg/m2)。所有患者中，高血壓、既往吸煙、現(xiàn)時(shí)吸煙的患者比例分別為12.3%、30.5%、5.9%。

　　對(duì)患者進(jìn)行聽力測(cè)試：主要包括聽閾（0.25～12kHZ）、中耳功能、耳鳴情況?；颊咴\斷為生殖細(xì)胞癌的化療和聽力檢測(cè)的中位時(shí)間間隔為4.25年(1～30.3年)。聽力損失的嚴(yán)重程度根據(jù)美國(guó)語(yǔ)音聽力組織標(biāo)準(zhǔn)（ASHA）進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)用幾何平均聽力閾值總結(jié)聽力的整體情況，并根據(jù)患者的年齡及性別進(jìn)行聽力閾值四分法進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

　　聽力損失

　　在488例患者中，388例（80%）患者的聽力損失＞20dB，20%患者聽力正常，ASHA標(biāo)準(zhǔn)下輕、中、中重度、重度聽力損失的患者比例分別為25%、16%、21%、18%。2例患者聽力不對(duì)稱性喪失。其中，kHz特異的聽力閾值整體模式強(qiáng)調(diào)高頻屬性，即最大減少設(shè)定在12kHz。無論是聽力測(cè)定還是診斷的年齡，均與整體聽力閾值（0.25～12kHz）的損傷密切相關(guān)。

　　順鉑劑量累積性耳毒性

　　隨著順鉑累積劑量增加、年齡調(diào)整后的聽力喪失在4kHZ、6kHZ、8kHZ、10kHZ、12kHZ頻率的更加明顯，而其他頻率不顯著。

　　相對(duì)于小劑量，順鉑累積劑量＞300mg/m2預(yù)示著ASHA標(biāo)準(zhǔn)下更加嚴(yán)重的聽力喪失，兩組的聽力喪失率分別為29.5%、44.6%，劑量累積性耳毒性與年齡無關(guān)。

　　順鉑累積劑量＞300mg/m2者高頻聽力喪失率更高，劑量每增加100mg/m2則伴有3.2dB的4～124kHZ頻率的聽力喪失。由于年齡增長(zhǎng)、化療時(shí)長(zhǎng)同樣與聽力下降相關(guān)，校正后顯示劑量每增加100mg/m2伴有3.3dB的4～124kHZ頻率聽力喪失。

　　噪聲性聽力下降

　　388例聽力損失（＞20dB)的患者中，39例（10%）出現(xiàn)噪聲性聽力下降。接受順鉑累積劑量＞300mg/m2和≤300mg/m2的患者出現(xiàn)此類情況的風(fēng)險(xiǎn)并無差異，并且噪音損傷對(duì)正常的四分法也無影響，但工作相關(guān)噪聲的暴露則與聽力圖中噪聲等級(jí)相關(guān)。

　　此前，對(duì)于順鉑治療或腦部放療的癌癥幸存患者，并無聽力圖中噪聲等級(jí)的相關(guān)評(píng)估。此研究中，聽力圖顯示噪音損傷的患者比例相當(dāng)/略少于美國(guó)疾病控制/預(yù)防中心的正常成人評(píng)估數(shù)據(jù)（10%比17%）。

　　耳鳴

　　耳鳴不僅與各個(gè)頻率的聽力損傷顯著相關(guān)，包括10和12kHz，而且反映了大腦中樞聽覺系統(tǒng)神經(jīng)變化。聽力損失擾亂區(qū)域正常信號(hào)的輸入，出現(xiàn)興奮和抑制性網(wǎng)絡(luò)之間的不匹配，并且伴隨無外來刺激情況下，聲感區(qū)底部神經(jīng)元的異常激活。

　　此外，一些患者因耳鳴出現(xiàn)虛弱、焦慮、溝通障礙的情況。更為嚴(yán)重的是，此類情況并無特效的治療措施，僅依賴行為舉止的調(diào)整。

　　傳導(dǎo)性耳聾

　　對(duì)于正常成人，傳導(dǎo)性耳聾的患病率大約是8%，其病因多為感染，治療以及與年齡相關(guān)的聲音傳導(dǎo)機(jī)制損害。在此研究488例的患者中，283例（58%)患者為單純的傳感神經(jīng)性耳聾、2例（0.4%）為單純的傳導(dǎo)性耳聾、103例（21%)為復(fù)雜性耳聾。而105例傳導(dǎo)性耳聾的患者與順鉑、依托泊苷、博來霉素的累積劑量并無相關(guān)性。

　　與患者預(yù)后相關(guān)

　　在年齡和順鉑劑量的適應(yīng)性分析發(fā)現(xiàn)，整體聽力閾值(4～12kHz)的損傷與高血壓顯著相關(guān)，而與是否吸煙并無相關(guān)性。

　　此外，在個(gè)人報(bào)告中，約30%和40%的患者出現(xiàn)聽力減退或耳鳴，并且整體聽力閾值(4～12kHz)的受損與個(gè)人報(bào)告的聽力損失程度和耳鳴密切相關(guān)，在各個(gè)頻率的測(cè)試中，耳鳴與聽力閾值的損傷/聽力下降的顯著相關(guān)性依然存在。

　　總之，針對(duì)接受順鉑治療的癌癥患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行聽力狀態(tài)及耳鳴情況的評(píng)估，同時(shí)，還應(yīng)避免噪音暴露、耳毒性藥物以及其他因素以防止聽力的進(jìn)一步損傷。