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Nature:揪出勾結流感病毒夸種感染人類的“內(nèi)鬼”蛋白

2018-07-30 來源:中國病毒學論壇  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:每年在全球有8億多人遭受流感病毒感染。在這項研究中,該研究小組利用了倉鼠與小雞的雜交細胞來揭示,禽流感病毒通常無法感染哺乳動物細胞的原因。

 近日,倫敦大學帝國理工學院的科學家們發(fā)現(xiàn)了,流感病毒在感染人體時“劫持”細胞機器的機制。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在《自然》(Nature)雜志上,這一發(fā)現(xiàn)有可能為開發(fā)出針對流感大流行和季節(jié)性流感更有效的抗病毒療法鋪平道路。

 
每年在全球有8億多人遭受流感病毒感染。在這項研究中,該研究小組利用了倉鼠與小雞的雜交細胞來揭示,禽流感病毒通常無法感染哺乳動物細胞的原因。
 
他們發(fā)現(xiàn)一種也存在于人類細胞中的特殊宿主蛋白:ANP32A充當“內(nèi)鬼”(insider),在病毒進入到細胞中后幫助了病毒復制。禽流感病毒無法利用哺乳動物的ANP32A,除非它們攜帶一種特殊的突變,那就是蛋白PB2中的一個特定變異E627K。
 
論文的資深作者、倫敦大學帝國理工學院醫(yī)學系教授WendyBarclay解釋說:“世界上所有的人類流感病毒最初都是來自于鳥類。但幸運地是,病毒并不經(jīng)常從鳥類跳躍至人類,這是因為病毒無法在我們的細胞中進行復制。一些病毒能夠轉移到人類,是因為它們以多種方式發(fā)生了突變。這使得它們在細胞內(nèi)獲得了立足點,劫持了細胞機器進行復制。”
 
當傳播于鳥群中的流感病毒發(fā)生改變時,它就能感染哺乳動物,這時候就會爆發(fā)流感。因為,禽流感病毒通常不會感染哺乳動物。WendyBarclay教授表示:“人類感染的流感病毒最開始都源于鳥類。然而,幸運的是,病毒并不會常從鳥類轉移到人類身上,因為禽流感病毒不能在人體細胞內(nèi)進行復制。”
 
“直到現(xiàn)在,我們才清楚禽流感病毒必須改變自身來劫持人類細胞機器的機制。我們的研究表明這都是因為一種叫做ANP32A的細胞蛋白,這種蛋白幫助流感病毒完成復制。”
 
為了找到這一重要的宿主因子,倫敦大學帝國理工學院的這一研究小組利用了攜帶小雞DNA片段的倉鼠細胞,測試了病毒是否能夠在這些細胞內(nèi)部復制。由于這種病毒通常無法感染哺乳動物細胞,研究小組推斷在病毒能夠進行復制的宿主細胞中,必然包含著病毒所需的鳥類蛋白。
 
在觀察有病毒進行復制的細胞后,研究人員分析了存在的雞基因,鑒別出了這一蛋白。他們隨后意識到相同的蛋白存在于人體中,但哺乳動物的ANP32A蛋白版本比對應鳥蛋白的要短。禽流感病毒無法利用這一哺乳動物蛋白,無非它們攜帶著一種突變使得它們能夠適應更短的ANP32A蛋白版本,這便是大多數(shù)禽流感病毒無法感染人類的原因。
 
論文的主要作者、醫(yī)學系的JasonLong說:“我們的實驗還表明,從細胞中除去這一宿主蛋白可以阻止病毒感染,表明它對這種病毒非常重要。下一階段我們將開始調(diào)查可以阻斷病毒與細胞間這種特殊互作,有望阻止病毒的治療方法。”
 
我們通常因感染病毒而生病,這是因為病毒進入了我們的體內(nèi)細胞,并且占領細胞進行自我復制。找到阻斷病毒復制過程的方法對于抗病毒藥物的研發(fā)具有重要意義。如今,一項新的研究揭示了流感病毒是如何依靠宿主細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)實現(xiàn)其使命的。
 
前期的研究表明,有很多原因導致禽流感病毒不能輕易的在人體細胞內(nèi)進行復制,但最主要的原因是病毒成分與宿主細胞的不兼容性。
 
其中一項不兼容性是由于一種叫做RNA-依賴性RNA聚合酶的活性,這種酶存在于禽流感病毒中,并且需要復制。這種酶在人體細胞中活性很低,研究者表示。
 
Prof.Barclay及他的同事決定調(diào)查是什么幫助流感病毒在宿主細胞完成復制的更多細節(jié),他們將禽流感病毒感染倉鼠雞雜交細胞并觀察發(fā)生什么來進行研究。
 
他們在一系列的雜交細胞上進試驗,這些細胞是由將雞的DNA細胞插入倉鼠細胞獲得,測試禽流感病毒能否在這些細胞中進行復制。這個實驗的理念是,病毒可以在其中進行復制的任何細胞中肯定包含一種使禽流感聚合酶進行工作的必須蛋白質(zhì)。
 
通過觀察在哪種細胞中禽流感病毒可以進行復制,他們分析出了雞的哪種基因被表達,并確認出了一種叫做ANP32A的蛋白負責是病毒進行復制。
 
哺乳動物同樣具有ANP32A蛋白的版本,但是要遠遠短于禽流感蛋白,禽流感病毒并不能使用它除非禽流感病毒帶有特殊的突變,研究者表示。
 
這項發(fā)現(xiàn)的重要性在于它指出了禽流感病毒從鳥類傳染到哺乳類需要進行的一種變化。
 
Prof.Barclay總結了這項研究:“目前為止,我們?nèi)圆幻靼诪槭裁辞萘鞲胁《緸榱斯羧祟惖募毎麢C制要進行變異。我們的研究表明,這完全歸咎于一種叫做ANP32A的細胞蛋白。”
 
她和她的團隊也進行了更深入的研究,研究發(fā)現(xiàn)人類的ANP32A蛋白對于季節(jié)性流感在人類細胞中復制是至關重要的。當將細胞中的這種蛋白移除,病毒感染停止進行。
 
下一步將會研究通過阻斷病毒與宿主細胞之間的這種特殊的互動作為一種組織感染的手段的治療方案。同時,MedicalNewsToday近期報道了小鼠免疫細胞如何知道抵御流感也可以幫助對抗肺部呼吸道合胞病毒(RSV),RSV是普通感冒的主要病因。它同時是兒童入院的主要原因之一,也是老年人嚴重肺部感染的主要原因。
 
SpeciesdifferenceinANP32AunderliesinfluenzaAviruspolymerasehostrestriction
 
JasonS.Long,EfstathiosS.Giotis,OlivierMoncorgé,RebeccaFrise,BhaktiMistry,JoeJames,MireilleMorisson,MunirIqbal,AlainVignal,MichaelA.Skinner&WendyS.Barclay
 
Influenzapandemicsoccurunpredictablywhenzoonoticinfluenzaviruseswithnovelantigenicityacquiretheabilitytotransmitamongsthumans1.Hostrangebreachesarelimitedbyincompatibilitiesbetweenavianviruscomponentsandthehumanhost.Barriersincludereceptorpreference,virionstabilityandpooractivityoftheavianvirusRNA-dependentRNApolymeraseinhumancells2.Mutantsoftheheterotrimericviralpolymerasecomponents,particularlyPB2protein,areselectedduringmammalianadaptation,buttheirmodeofactionisunknown3,4,5,6.Weshowthataspecies-specificdifferenceinhostproteinANP32Aaccountsforthesuboptimalfunctionofavianviruspolymeraseinmammaliancells.AvianANP32Apossessesanadditional33aminoacidsbetweentheleucine-richrepeatsandcarboxy-terminallow-complexityacidicregiondomains.Inmammaliancells,avianANP32Arescuedthesuboptimalfunctionofavianviruspolymerasetolevelssimilartomammalian-adaptedpolymerase.Deletionoftheavian-specificsequencefromchickenANP32Aabrogatedthisactivity,whereasitsinsertionintohumanANP32A,orcloselyrelatedANP32B,supportedavianviruspolymerasefunction.Substitutions,suchasPB2(E627K),wererapidlyselecteduponinfectionofhumanswithavianH5N1orH7N9influenzaviruses,adaptingtheviralpolymerasefortheshortermammalianANP32A.ThusANP32Arepresentsanessentialhostpartnerco-optedtosupportinfluenzavirusreplicationandisacandidatehosttargetfornovelantivirals.
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